維生素D與心血管疾病關系的研究進展

邱明仙，劉滔，王召義 綜述 王正龍，許官學, 審校

1.遵義醫科大學，貴州 遵義 563000；

2.遵義醫科大學附屬醫院心內科，貴州 遵義 563000

心血管疾病是目前世界上發病率和死亡率最高的疾病之一，也是威脅人類健康的主要疾病，其發病率仍在不斷上升，發病年齡也有所提前[1]，因此，積極探尋有效的預測及治療靶點，實施最佳的預防和治療策略至關重要。維生素D是一個容易檢測且價格便宜的臨床指標，也是一個具有爭議性的生物標志物，目前其在心血管疾病的應用成為了一個新的研究熱點。越來越多的證據表明維生素D對心血管系統發揮有益的作用，其不僅可減少心肌細胞代謝紊亂，發揮抗氧化和抗炎作用，還可抑制腎素-血管緊張素系統的活性，發揮抗心肌細胞肥大和抗纖維化作用[2]。因此，研究維生素D在心血管疾病中的作用具有重要意義。

1 維生素D的代謝

維生素D是一種脂溶性類固醇激素前體，于上世紀20年代被發現，已知的維生素D有六種形式，即維生素D2、維生素D3、維生素D4、維生素D5、維生素D6和維生素D7，它們之間的差異大多與側鏈的結構有關，維生素D2和維生素D3在維生素D的六種形式中表現出更高的生物活性，兩者在肝臟中都代謝為25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)D3]，其可以作為人體內維生素D 狀態的評估指標[3]。維生素D3比維生素D2能更有效地提高血清25(OH)D3水平，這表明維生素D3可能是維生素D 補充劑的首選，25(OH)D3需要在腎臟中羥基化形成具有生物活性的1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25-(OH)2D3]來發揮作用[4]。盡管25(OH)D3的效力不及1,25-(OH)2D3的1%，但25(OH)D3是體內循環維生素D 的主要儲存形式，研究表明血清25(OH)D3的濃度比1,25-(OH)2D3的濃度高1 000 倍，而且25(OH)D3的半衰期也比1,25-(OH)2D3的半衰期長得多(2～3周vs 4～6 h)[5]。因此，臨床上通常也將25(OH)D3用作測定人體內維生素D含量的標志物。

2 維生素D的生物學特性

眾所周知，維生素D 的功能主要是參與調節體內鈣磷平衡、維持正常骨代謝，近年研究還發現維生素D 的多種生物學作用，如參與細胞的增殖、分化及免疫調節等[6]，此外，研究還發現維生素D 與心血管疾病密切相關。維生素D 的生理作用主要是通過1,25-(OH)2D3與 維 生 素D 受 體(vitamin D receptor，VDR)的相互作用來介導的。VDR 作為一種親核蛋白，是介導1,25-(OH)2D3生物活性的分子，是調節類固醇激素或甲狀腺激素真核基因表達的激素受體超家族成員；另外，VDR作為一種轉錄因子，能結合靶基因啟動子中特定的DNA序列激素應答元件，它幾乎在人類所有有核細胞中普遍表達，并通過激活特定的轉錄程序調控約3%的人類基因[7]。VDR分為兩類：核維生素D 受體(nuclear vitamin D receptor，nVDR)和膜維生素D 受體(membrane vitamin D receptor，mVDR)，VDR介導的作用主要由nVDR 進行，但mVDR能夠結合不同的配體，在沒有配體的情況下，nVDR 與共抑制劑一起作用于結合靶DNA 的維生素D 應答元件(vitamin D response element，VDRE)并抑制基因轉錄，當1,25-(OH)2D3特異性地在細胞核中與nVDR 結合后，nVDR經歷磷酸化和構象變化，從而與共抑制劑解離，活化的nVDR與類視黃醇X受體異二聚化，形成的1,25(OH)2D3-VDR-RXR 復合物識別并結合DNA 上的VDRE以調節轉錄因子功能下調基因的表達[8]，提示維生素D 可通過控制nVDR 的活化來影響自身免疫、組織炎癥和細胞活性，從而參與心血管疾病發生發展的過程。

3 維生素D與心血管疾病

3.1 維生素D 與心力衰竭 心力衰竭是心血管疾病的終末階段，其發病機制復雜，包括血流動力學異常、神經內分泌激活、心肌損傷和心室重構等。近年研究發現，維生素D缺乏在心力衰竭患者中普遍存在，且與預后不良有關[9]。PANDEY等[10]納入112例心衰患者的一項研究發現，與健康對照組相比，心衰患者的25(OH)D3水平顯著降低(P＜0.001)，表明維生素D降低與心力衰竭有關。NOLTE等[11]的研究也發現，低25(OH)D3水平與心力衰竭患者的射血分數降低有關，該研究共納入787例無癥狀舒張功能障礙或新診斷的射血分數降低的心力衰竭患者，平均25(OH)D3水平為13.1 ng/mL，同時，該研究還發現25(OH)D3水平降低的心力衰竭患者具有更高的心血管疾病風險，在5 年的隨訪中發現，25(OH)D3缺乏患者的住院率顯著增加(P=0.012)，且低25(OH)D3水平與較高的5年死亡率相關。以上研究表明維生素D 缺乏很可能是慢性心力衰竭患者死亡率增加的危險因素。

已有研究表明，補充維生素D 與心力衰竭的預后有關，在WITTE等[12]的研究中，納入了229例維生素D 缺乏的慢性心力衰竭患者，患者每天服用4 000 IU 25(OH)D3制劑，對照組服用安慰劑，隨訪時間為1 年，結果顯示補充高劑量維生素D 使患者的心功能顯著改善，左室射血分數增加了6.07%(P＜0.000 1)，左心室舒張末期直徑減小2.49 mm (P=0.002)和左心室收縮末期直徑減小2.09 mm (P=0.043)。在英格蘭北部進行的一項納入1 802例慢性心力衰竭患者的前瞻性研究發現，在4 年的平均隨訪中，25(OH)D3濃度每增加2.72倍，則患者死亡率降低14%[13]。此外，WANG等[14]的一項納入10 項研究共1 125 例患者的薈萃分析表明，心衰患者補充維生素D可降低血清炎癥標志物水平，改善心衰患者的生活質量。以上結果表明補充維生素D可改善慢性心力衰竭患者的預后，這可能為心力衰竭治療提供一個新的策略。

3.2 維生素D與高血壓 高血壓具有高發病率、高死亡率和并發癥多等特點，其危險因素主要有肥胖、精神壓力、高鹽飲食等，越來越多的證據表明維生素D缺乏與高血壓發病風險增加有關。維生素D可通過抑制腎素-血管緊張素醛固酮系統活性、抗炎和血管保護等機制發揮抗高血壓作用，維生素D 缺乏時，由于VDR基因的破壞引起腎素分泌增加，從而導致血壓升高[15]。一項針對超重和肥胖青年的橫斷面回顧性研究顯示，低25(OH)D3水平與血壓升高有關，在校正體重指數或總脂肪量后，25(OH)D3水平是血壓升高的獨立危險因素[16]。另外，ZHANG等[17]的研究結果也顯示，在中國新疆的高血壓患者中，25(OH)D3的平均濃度僅為12.3 ng/mL，維生素D 缺乏和不足的患病率分別為87.0%和10.3%，進行相關性分析顯示，高血壓患者夜間舒張壓下降與25(OH)D3水平呈正相關。由此得出，維生素D缺乏與高血壓發生有關，維生素D缺乏被認為是高血壓的危險因素，檢測維生素D可為預防高血壓發生提供一定臨床價值。

一些臨床研究證實，補充維生素D對高血壓患者有益，特別是那些維生素D缺乏的患者。來自美國的一項研究共納入283名健康黑人，隨機分為4組，分別為安慰劑組，每天補充1 000、2 000、4 000國際單位的膽鈣化醇組，隨訪時間6 個月，結果顯示，口服補充維生素D3制劑3 個月，顯著降低了該人群的收縮壓，且25(OH)D3水平每增加1 ng/mL，收縮壓降低0.2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) (P=0.02)[18]。VISHNU 等[19]進行的補充維生素D與血壓關系的研究也發現，補充維生素D 可使高血壓患者的收縮壓下降，這表明維生素D水平與血壓呈負相關，補充維生素D 可改善血壓水平。ANDERSEN 等[20]的研究發現，4 周齡轉基因大鼠接受維生素D缺乏食物3周，與接受正常飲食組相比，收縮壓升高，此外，維生素D 缺乏組大鼠的腎素水平明顯升高，心臟重量增加、心力衰竭標記物心鈉素、腦鈉素的表達顯著升高，表明維生素D缺乏可加重高血壓和靶器官損害。因此維生素D 可能是高血壓的保護因素，缺乏維生素D與高血壓預后不良有關。但也有研究發現補充維生素D 對高血壓患者的血壓沒有顯著影響[21]，研究結果的不一致可能歸因于實驗設計合理性、初始血壓狀態、維生素D 劑量多樣性等因素影響，因此，未來的研究需要優化實驗設計、延長隨訪期、并考慮代謝對生物效應的影響。

3.3 維生素D 與心肌病 既往研究表明維生素D 可發揮抗炎、抗氧化、和抑制腎素-血管緊張素系統活性的作用[22]，但很少有研究關注維生素D 對心肌細胞凋亡的影響，特別是對心肌病的影響。目前維生素D缺乏在心肌病患者中的報道越來越多，然而，維生素D缺乏和心肌病之間的確切關系尚不清楚。一項研究通過建立自身免疫性心肌炎小鼠模型，探討維生素D對小鼠自身免疫性心肌炎的作用，結果顯示，未補充維生素D 的自身免疫性心肌炎小鼠IL-6 和IL-18 等指標表達明顯高于補充維生素D 組(P＜0.05)，補充維生素D組與未補充維生素D組的自身免疫性心肌炎小鼠相比，小鼠心肌細胞凋亡減少[23]，表明維生素D能明顯降低自身免疫性心肌炎小鼠心肌細胞的損害，減輕組織的病理改變，促進病情緩解。LIU等[24]研究發現，補充1,25-(OH)2D3的類似物膽鈣化醇乳劑抑制了心肌細胞凋亡，并抑制了炎癥信號通路，由此推測，補充維生素D 可通過抑制炎癥反應來改善自身免疫性心肌炎預后。ZENG 等[25]的研究發現，補充維生素D 治療明顯減輕擴張型心肌病大鼠心肌細胞的組織學改變。另外，WEI 等[26]的研究結果也表明，1,25-(OH)2D3通過與自噬相關的機制有效地改善了糖尿病性心肌病大鼠的心臟功能，減輕心肌細胞肥大和間質纖維化。綜上，維生素D缺乏可能是導致心肌病的一個因素，補充維生素D對改善心肌病預后可能有一定作用，其不僅可減輕擴張型心肌病心肌細胞凋亡，改善心功能，而且可能作為治療擴張型心肌病的有效藥物。

3.4 維生素D 與心臟瓣膜病 心臟瓣膜病是一種慢性進行性心臟疾病，由于其早期癥狀不典型，因此，在癥狀出現時常已發生不可逆的心臟損害，且進行性加重，進而產生血液動力改變，最終導致心衰，甚至危及生命和健康。目前關于維生素D 與心臟瓣膜病關系的研究較少。一項納入165例風濕性二尖瓣狹窄患者的研究[27]，通過超聲心動圖將患者分為3組：無瓣膜鈣化的風濕性二尖瓣狹窄組(A 組)、風濕性二尖瓣狹窄伴輕度至中度瓣膜鈣化組(B組)和風濕性二尖瓣狹窄伴重度瓣膜鈣化組(C組)，結果顯示，與A組患者相比，B 組和C 組的血清25(OH)D3水平顯著降低，且C組患者血清25(OH)D3水平顯著低于B組患者(P＜0.001)，提示維生素缺乏與心臟瓣膜病發生有關。另外一項研究也表明，主動脈瓣狹窄患者的25(OH)D3水平明顯降低，且血清25(OH)D3水平降低與鈣化性主動脈瓣疾病的嚴重程度獨立相關[28]。由此推斷，維生素D 缺乏與瓣膜病變嚴重程度呈正相關。此外，TIBUAKUU 等[29]的研究發現，血清25(OH)D3與二尖瓣鈣化發病風險之間存在聯系，該研究共納入5 530例動脈粥樣硬化患者，平均隨訪2.5年，結果顯示維生素D缺乏的受試者更有可能出現二尖瓣鈣化，通過補充維生素D 發現，血清25(OH)D3每升高10 ng/mL，則二尖瓣鈣化發生的風險降低15%。綜上，維生素D可能參與了心臟瓣膜病變發生的過程，在心臟瓣膜病的發生發展中起重要作用。

3.5 維生素D 與冠心病 冠心病和腦卒中是造成心血管疾病死亡的主要原因，有研究表明維生素D缺乏是冠心病患者預后不良的一個因素，且與全因死亡率相關[30]。研究還發現，隨著維生素D 水平的降低，冠心病的發病率及冠狀動脈的嚴重程度也隨之增加，提示可以將維生素D用來評估冠心病的嚴重程度。MORADI 等[31]的研究顯示，冠心病患者的維生素D 水平明顯降低，25(OH)D3水平和冠心病相關，且25(OH)D3水平下降是冠心病的危險因素。另有研究表明，在糖尿病合并冠心病的患者中，冠狀動脈無明顯病變的患者25(OH)D3水平顯著高于有單支、雙支或三支冠狀動脈病變的患者(P＜0.01)，與既往無心肌梗死的患者相比，有心肌梗死病史的患者25(OH)D3水平顯著降低，而急性冠狀動脈綜合征患者的25(OH)D3水平顯著低于穩定型冠心病患者[32]，表明維生素D 與冠心病發生有關，低水平的維生素D與冠狀動脈的狹窄程度有一定關系。此外，SOGOMONIAN 等[33]的研究也顯示，冠心病嚴重程度與血清25(OH)D3水平之間存在顯著的負相關，該研究共納入9 399例患者，結果顯示，與25(OH)D3水平正常的患者相比，25(OH)D3缺乏的患者患有缺血性心肌病占62%，非缺血性心肌病者占25%，且女性冠心病患者更易發生維生素D 缺乏。以上研究表明，血清維生素D水平對評估冠心病嚴重程度具有重要意義，其不僅可以為冠心病患者的風險分層提供益處，而且可能作為冠心病發生的危險因素。在PEKKANEN 等[34]的研究中，納入1 490 例冠心病患者，將患者分為單純冠心病組和冠心病合并糖尿病組，結果顯示，低維生素D 水平與冠心病患者血壓升高獨立相關，同時與心臟左室射血分數降低和左房內徑增大獨立相關。提示低維生素D 水平與冠心病預后不良有關。

4 展望

綜上所述，越來越多的研究表明維生素D缺乏是心血管疾病的危險因素，但目前關于維生素D與心血管疾病關系的研究結果有不一致的地方。因此，為了深入了解維生素D在心血管疾病中的作用，需要進行大規模、前瞻性研究來進一步明確，這不僅有利于患者的治療，而且對降低心血管疾病的發生率和死亡率具有重要意義。