腎損傷分子-1 與腎臟疾病的研究進展

趙 寧 朱國貞

山西醫科大學第二醫院腎內科，山西太原 030001

近年來，終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的患病率逐年增加，腎臟疾病損傷的早期診斷及盡早干預是避免進展為ESRD 的主要措施，以往的血肌酐（Scr）、尿素氮、尿蛋白等檢測指標在早期反映腎臟損傷方面特異性和靈敏度差[1]，因此，找到一個可以在早期反映腎臟損傷的無創生物標志物是十分有意義的。腎損傷分子-1（kideny injury molecule-1，KIM-1）可在早期反映腎臟損傷，本文就KIM-1 的生物學特征及與腎臟疾病的研究進展進行介紹。

1 KIM-1 的生物學特征

1.1 KIM-1 的結構

KIM-1 是主要表達于腎近端小管上皮細胞的一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，由膜結合片段和細胞內片段構成，具有免疫球蛋白樣結構域細胞外片段通過黏蛋白結構域與膜結合片段相連接。因細胞內片段是否含有酪氨酸磷酸化位點，KIM-1 又分為KIM-1a 和KIM-1b 兩種亞型，KIM-1a 亞型（缺乏酪氨酸磷酸化位點）主要表達在肝臟，KIM-1b 亞型（含有酪氨酸磷酸化位點）主要表達在腎臟[2]。

1.2 KIM-1 的表達

在正常的腎組織中KIM-1 呈低水平表達，尿KIM-1 水平隨年齡增加而升高，并且男性尿KIM-1 值高于女性[3]。當發生腎損傷時，KIM-1 在腎小管上皮細胞中被誘導，在金屬蛋白酶的作用下，KIM-1 分子的膜結合片段從細胞表面脫落，迅速而穩定地進入到尿液中[4]。KIM-1 脫落由細胞外信號調節激酶（ERK）和p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）介導，細胞內片段的磷酸化位點可能起信號傳導作用[1]。人血清白蛋白、腫瘤壞死因子-α 和活性氧（ROS）被認為是上調組織KIM-1 脫落的刺激物[4]。在腎小管發生損傷至恢復過程中，KIM-1 在腎小管近端小管細胞中可持續表達[5]。

1.3 KIM-1 的生理及病理作用

腎損傷后，近端小管上皮通過受損區域相鄰的幾個細胞的分化和增殖再生，KIM-1 表達的急劇上調可促進正常上皮細胞向分化細胞的轉變[1]。KIM-1 是一種磷脂酰絲氨酸受體，介導小管上皮細胞通過胞吞作用清除凋亡小體和細胞碎片從而減輕炎癥，促進組織修復[6-7]。這一過程可能受到異三聚體G12 蛋白α 亞基（Gα12）的調節，由于Gα12 的激活（例如ROS 的刺激）已被證明參與下游損傷途徑[8]，推測KIM-1 可能通過直接抑制腎小管Gα12 的表達或阻止ATP 與Gα12 的結合從而起到腎臟保護的作用[6,9]。但是研究發現，在小鼠KIM-1 轉基因動物模型中，KIM-1 的持續過量表達可促進巨噬細胞的聚集和成纖維細胞的增殖，導致腎臟炎癥反應及腎小管間質纖維化[10]。

2 KIM-1 和急性腎損傷

急性腎損傷（acute kideny injury，AKI）診斷主要通過評估Scr 及尿量，而尿KIM-1 的升高可發生在Scr 升高之前，可在損傷數小時內發現AKI[11]。在膿毒癥所致的AKI 中，尿KIM-1 水平在入院后6 h 內開始升高并可維持48 h，在死亡AKI 患者中尿KIM-1 的濃度顯著增加，尿KIM-1 持續升高可能與膿毒癥患者預后不良有關[12]。Petrovic 等[13]研究發現，尿路感染繼發AKI 患兒尿KIM-1 排泄率較無AKI 者顯著增加，尿KIM-1 明顯升高的AKI 患兒需腎臟替代治療的可能性更大[14]。尿KIM-1 對梗阻性腎病導致的AKI 的檢測準確性較高[曲線下面積（AUC）=0.90]，當尿KIM-1 水平高于138.20 pg/mg 時，梗阻性腎病患者腎存活率較高[15]。在肺癌患者使用順鉑導致的AKI 中，KIM-1 和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的組合可以較準確地檢測AKI（AUC=0.871），其檢測優于單獨的兩種生物標志物[16]。Li 等[17]發現造影劑引起的AKI 術后2～48 h 尿KIM-1水平與術前比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），而術后24 h 內測定的Scr 值與術前比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），可看出KIM-1 值預測造影劑導致的AKI比使用Scr 值早24 h。

3 KIM-1 和慢性腎臟病

目前全球慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）平均患病率為9.1%，只有不到10%的CKD 患者知曉自己患病[18]，早期診斷和干預是防止疾病進展的關鍵。有研究發現[19]，CKD 患者尿中KIM-1 水平升高，KIM-1 與CKD 分期相關，尿KIM-1 水平更高的患者更容易進展到晚期CKD。Rotbain 等[20]對200 例2 型糖尿病患者隨訪6.1 年，發現尿KIM-1 是腎小球濾過率（GFR）下降（＞30%）、心血管事件和全因死亡率的預測因子。在CKD 相關的隊列研究中發現[21]，尿KIM-1 水平在低eGFR 和高白蛋白尿患者中較高，而ACEI/ARB 類藥物使用者尿KIM-1 減少。

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是導致CKD 的重要原因。尿白蛋白是診斷DN 和預測CKD進展重要指標，但是腎臟在出現病理改變時早期尿蛋白可不升高[22]，因此尿白蛋白不能反映早期DN 損傷。研究發現[23]，在正常或輕度蛋白尿的糖尿病患者中，尿KIM-1 和尿KIM-1/Scr 比值升高，并且均能有效識別早期DN。此外研究發現[24-25]，DN 患者中尿KIM-1水平與腎臟損害嚴重程度及進展呈正相關，尿KIM-1水平高的患者ESRD 發生率也較高，GFR 下降較快，提示KIM-1 是評估DN 進展的標志物。KIM-1 可能在DN 腎臟損傷中起作用，在高糖環境中的近端小管上皮細胞，KIM-1 和微管相關蛋白1 輕鏈3α（一種自噬標志物）的表達增加，自噬和凋亡同時在高糖條件下啟動，導致細胞死亡，通過siRNA 沉默KIM-1 基因則可抑制微管相關蛋白1 輕鏈3α、自噬體表達的增加，從而減少細胞凋亡[26]。Zhao 等[27]用cDNA 微陣列比較了正常、肥胖和糖尿病大鼠腎臟基因表達譜，發現在測定的25 個炎癥和損傷相關轉錄體中，KIM-1 在肥胖和糖尿病大鼠的腎中表達上調最高。

4 KIM-1 和IgA 腎病

在發生IgA 腎病時，腎組織KIM-1 高水平表達，腎組織KIM-1 評分與尿KIM-1 水平呈正相關，IgA腎病患者尿KIM-1 水平與Scr 水平、24 h 蛋白尿定量、腎小管損傷間質纖維化程度均呈正相關，與eGFR呈負相關，不同Lee 分級IgA 腎病患者尿KIM-1 水平均顯著高于對照組[28]。提示尿KIM-1 是評價IgA 腎病嚴重程度的有效指標。

5 KIM-1 和過敏性紫癜腎炎

Zhang 等[29]研究發現過敏性紫癜腎炎患者的腎組織、尿液和血漿KIM-1 水平較正常人升高，腎小管損傷較重者尿和腎組織KIM-1 水平顯著升高，并且與血尿素氮和蛋白尿呈正相關，而與目前及兩年后隨訪的eGFR 呈負相關，在預測腎損害進展方面尿KIM-1/Cr AUC 明顯大于蛋白尿。

6 KIM-1 和腎腫瘤

在腎癌細胞內，通過基因分析發現KIM-1 的分子序列基本保持完整[30]，提示KIM-1 在腎癌細胞中具有一定功能作用。腎透明細胞癌和乳頭狀細胞癌細胞可同時表達KIM-1 和溶酶體標志物CD68，KIM-1 可能使癌細胞獲得吞噬活性，從而清除腫瘤凋亡小體，防止抗原提呈細胞和T 淋巴細胞激活攻擊癌細胞[31]。研究發現[33-34]，KIM-1 通過STAT3 通路介導腎癌細胞的生長[32]，通過使用siRNA 和抗KIM-1/TIM-1 單克隆抗體靶向抑制KIM-1 的表達，抑制癌細胞在體外和體內生長。Scelo 等[35]研究發現，至少在腎細胞癌確診的前5 年，患者血漿KIM-1 濃度就已升高，血KIM-1濃度高于200 pg/mL 時，腎細胞癌的風險要比無法檢測到KIM-1 的人群高63 倍，并且KIM-1 的排泄量和腫瘤大小呈正相關。Kushlinskii 等[36]研究發現，腎腫瘤患者血漿KIM-1 水平均顯著高于健康對照組，惡性腫瘤患者的數值明顯高于良性患者，KIM-1 水平隨腫瘤分期顯著升高，在77 pg/mL 的臨界濃度下，Ⅰ期腎癌的檢出靈敏度和特異性最佳，分別為81%和83%，Ⅲ～Ⅳ級腫瘤患者KIM-1 水平是Ⅰ～Ⅱ級腫瘤患者的7 倍，因此KIM-1 在早期發現腎細胞癌方面具有一定的臨床參考價值。

7 總結

綜上所述，KIM-1 在多種原因導致的腎臟疾病中表達增加，并且對腎臟疾病早期診斷和病情評估方面具有一定的臨床參考價值。