四神丸治療潰瘍性結腸炎分子機制研究進展

夏國珍 劉 力 梁艷妮 李 毅 張聰偉 李 瑤

1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學中藥資源產業化協同創新中心，陜西咸陽 712000；3.陜西中醫藥大學附屬醫院消化科，陜西咸陽 712000

潰瘍性結腸炎（UC）是一種由腸道免疫異常引起的慢性非特異性炎癥性疾病，由某些遺傳易感性引起，受環境因素和腸道微生物的影響[1]，其臨床過程已證明是可變的，往往難以管理[2]。該病主要臨床癥狀表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便。查閱文獻[3]可知，四神丸現代藥理方面的作用大多是對腸道的保護作用，能夠對腸道免疫功能的平衡進行調整。

1 四神丸治療UC 的相關通路

1.1 Toll 樣受體/核因子-κB（TLR/NF-κB）信號通路

TLRs 與受體相結合后，能夠激活與NF-κB 通路相關聯的各種因子，導致免疫應答，對腸道起穩定平衡的作用。Brennan 等[4]研究顯示TLR 在NF-κB 信號轉導，病原體檢測和發育中具有作用。NF-κB 是控制多種生物學過程的調節蛋白，如增殖、炎癥、應激反應、組織侵襲等[5]。研究證實，NF-κB 信號通路與UC的發生、發展具有十分密切的聯系[6]。

1.1.1 TLR2/NF-κB 信號通路 Dorofeyev 等[7]證實TLR2與UC 有聯系。在TLR2/NF-κB 信號通路中，胞膜上的TLR2 能夠激活Rac1，而后通過一系列間接作用于NF-κB，引起NF-κB 大量被活化，而后使白細胞介素（IL）-1β、IL-6 等促炎因子的生成增加，腸道黏膜發生炎癥。王迪等[8]研究提示四神丸組中TLR2 的表達減少，提示四神丸可能通過減少TLR2 的表達，使NF-κB 的激活減少來控制炎癥反應。

1.1.2 TLR4/NF-κB 信號通路 TLR4 是TLRs 的蛋白之一，在腸上皮細胞上有表達[9]。研究證實TLR4 與UC 有聯系[10]。在TLR4/NF-κB 信號通路中，TLR4 與脂多糖（LPS）結合經過一系列反應最終激活NF-κB，單核細胞與樹突狀細胞（DC）大量分泌腫瘤壞死因子（TNF）-α 等促炎性細胞因子，引起腸黏膜的炎癥反應。王燕等[11]研究提示四神丸通過抑制TLR4，影響TLR4/NF-κB 信號通路，對UC 起到治療作用。

1.2 JAK/STAT 信號通路

JAK/STAT 信號通路與腸道穩態及病理過程有密切關系[12]。何蘭娟[13]用四神丸治療UC，從JAK/STAT信號通路研究治療UC 的分子機制，結果顯示四神丸能夠上調UC 大鼠結腸組織中的SOCS mRNA 及SOCS2/3 蛋白的含量，可能是干預了UC 腸黏膜中JAK/STAT 信號通路。

1.3 PI3K/Akt 信號通路

Chen 等[14]研究顯示PI3K/Akt 信號通路與UC 的發病機制相關。Jiang 等[15]發現PI3K/Akt 通路能夠觸發UC 細胞凋亡和炎癥。Liu 等[16]研究顯示激活PI3K/Akt 信號通路可以促進NF-κB 轉錄及促炎因子的分泌。給予四神丸處理后，促炎因子分泌減少，從而影響UC。

1.4 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路

MAPK 能夠調節細胞凋亡[17]。研究顯示[18]，p38MAPK信號通路與UC 關系密切。Zhao 等[19]研究顯示，四神丸可以通過調節結腸上皮細胞凋亡以保護結腸黏膜，結果顯示四神丸能夠降低該通路中相關凋亡因子的表達，阻斷結腸上皮細胞凋亡。

1.5 Wnt/β-catenin 信號通路

Wnt/β-catenin 信號通路被抑制后可改善腸道功能并恢復腸道結構[20]。Zhao 等[21]使用四神丸對結腸炎大鼠的結腸Wnt/β-catenin 信號通路的調節作用時發現，四神丸有效減輕結腸炎，可能是通過抑制Wnt/βcatenin 信號通路實現的。

1.6 Th17/Treg 信號通路

Th17/Treg 信號通路對UC 的發生發展相互影響[22]。維A 酸相關核孤兒受體γt（RORγt）和Foxp3 在該通路占據重要位置[23-24]。Ohno 等[25]研究顯示，Treg 細胞上調可抑制促炎作用。Xu 等[26]研究顯示，抑制Th17細胞的分化，促進Treg 細胞的分化是治療UC 的有效方法。劉端勇等[27]探討四神丸對UC 大鼠Treg/Th17通路的影響，結果顯示四神丸可能是通過影響腸黏膜中的蛋白表達來實現對黏膜免疫系統中Treg/Th17 平衡的調節，達到治療UC 的作用。

2 四神丸治療其他因素導致的UC

四神丸也可通過影響TLR/IL-1 通路、Th1/Th2 通路，調節腸道菌群，影響一氧化氮（NO）和氧自由基（OFR）的含量，以及對CD40、CD40L 的影響等從而達到治療UC 的目的。王迪[28]實驗結果提示下調TLR/IL-1 信號通路中的因子可防止機體的腸道免疫失衡。李能蓮等[29]發現，四神丸可通過調節Th1/Th2 信號通路上的相關因子水平來治療UC。劉佳星等[30]研究顯示，四神丸可能通過對各種菌屬（如變形菌門、梭菌屬等）的豐度來發揮對腸道炎癥的改善作用。黃小英等[31]實驗結果顯示四神丸治療組能夠降低外周血CD40 的表達，升高CD40L 的表達，進而緩解腸道炎癥。四神丸能夠改善NO 和OFR 對機體造成的損傷，使UC 得到進一步好轉[32]。

3 結語與展望

四神丸通過作用于多種信號通路發揮緩解并治療腸道炎癥的作用，但是，對于中藥的研究，其具體成分大多復雜，多數學者用四神丸治療潰瘍性結腸炎的研究只是從單一方面來進行，檢查手段相對較少，可以采取更多和更深入的檢查方法進行檢查。四神丸治療UC 已經得到醫者的廣泛認可，其治療分子機制研究需要不斷進行，可為UC 更好的治療提供新的研究趨勢。