利妥昔單抗治療難治性原發免疫性血小板減少癥的研究進展

黃子明 李蕊白 侯 麗 張雅月

北京中醫藥大學東直門醫院血液腫瘤科，北京 100007

原發免疫性血小板減少癥（immunologic thrombocytopenic purpura，ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，既往亦稱特發性血小板減少性紫癜，以皮膚、黏膜出血為主要臨床表現，嚴重者可發生內臟甚至顱內出血。ITP 約占出血性疾病總數的1/3，成人發病率為（5～10）/10 萬，育齡期女性、老年人高發[1]。根據《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016 年版）》[1]的指導意見，對滿足：①進行診斷再評估仍確診為ITP；②脾切除無效或術后復發的ITP稱為難治性ITP。成人難治性ITP 占患者總數的11%～35%，且治愈率很低。盡管一些新的治療藥物和方案的臨床試驗結果證實行之有效，但是當前難治性ITP的治療方案還沒有統一。

利妥昔單抗是一種基因工程嵌合型單克隆抗體，由鼠抗CD20 抗體的可變區Fab 段和人類IgG1 抗體恒定區Fc 段構成。利妥昔單抗能夠通過與B 細胞異常的Fc 受體特異性結合，快速清除循環中的B 細胞來減少患者體內的血小板抗體，從而發揮免疫抑制作用，起到緩解血小板破壞的效果[2]。利妥昔單抗是第一個獲準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單抗，最初僅用于治療人類惡性、難治性NHL，此后還批準用于治療類風濕關節炎[3]、系統性紅斑狼瘡[4]、慢性淋巴細胞白血病[5]等多種疾病。近年來，利妥昔單抗已經成功用于ITP 的治療，在難治性ITP的治療中更是發揮良好的療效。筆者現就利妥昔單抗治療難治性ITP的作用機制、臨床方案及療效研究等方面進行綜述。

1 利妥昔單抗治療ITP 的作用機制

ITP 的發病機制目前還沒有完全明確，但功能異常的B 細胞產生抗血小板抗體直接造成血小板破壞，使血小板生成減少仍是經典的致病機制之一。利妥昔單抗主要起到殺傷惡性B 細胞的作用，其對惡性B 細胞的殺傷效應與其表面的CD20 抗原的表達水平具有明顯相關性。CD20 作為B 細胞特有的表面分化抗原，在體內沒有天然配體，具有在人體血清中無游離形式存在，與特異性抗體結合后無顯著內化及脫落等特征，因此CD20 是治療B 細胞類疾病的理想作用靶點[6]。利妥昔單抗正是通過與CD20 抗原特異性結合引起免疫反應，參與調節B 細胞的增殖和分化，進而使特異性抗體產生減少，從而發揮療效。其機制包括[7-8]：①補體依賴性細胞毒性作用（CDC）：利妥昔單抗與B細胞表面CD20 相結合，同時結合補體C1q，激活補體級聯反應，產生膜攻擊復合物（MAC），從而導致B 細胞溶解。②抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）：利妥昔單抗的Fab 片段可與B 細胞表面CD20相結合，Fc 片段可與自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、T細胞等效應細胞的Fc 受體相結合，釋放一系列免疫介質，發揮炎癥或細胞毒性作用，從而誘導B 細胞溶解。③抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP）：通過調理作用，促進B 細胞在網狀內皮系統的清除作用，即抗體或補體與病原體或其他顆粒抗原相結合，通過與巨噬細胞表面Fc 受體或補體受體結合，進而加強吞噬細胞對病原體的吞噬作用。④觸發凋亡信號直接誘導B 細胞的凋亡。此外，小部分T 細胞亞群可表達CD20，利妥昔單抗直接靶向此亞群。

2 利妥昔單抗治療方案

當前，利妥昔單抗初始治療方案的用量大多數參考非霍奇金淋巴瘤的標準劑量[9]。《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016 年版）》[1]提出，利妥昔單抗治療方案推薦劑量為375 mg/m2，每周1 次靜脈滴注，共4 次。研究者發現，小劑量利妥昔單抗治療方案——100 mg/周，連續使用4 周也具有良好的療效[10]，與標準劑量比較，對凝血指標具有顯著的改善作用，且毒性更低，更具安全性[11]。也有學者提出固定劑量治療方案（具體方案為1000 mg/次、間隔2 周、共治療2 次）[12-13]，該方案可能會相對縮短應答的持續時間，但最終療效與標準方案依然相近，可作為標準方案的有效替代方法。

3 利妥昔單抗治療難治性ITP 的相關研究

Stasi 等[14]率先將利妥昔單抗用于ITP 的治療，2003 年英國醫療界制訂指南推薦將其用于慢性難治性ITP 的治療[15]。近年來，隨著臨床上越來越多的使用利妥昔單抗，其在難治性ITP 患者中的療效及安全性也逐步被證實。有研究者通過薈萃分析發現，利妥昔單抗治療的總有效率為57.6%[16]，5 年時有效率估值為21%～26%[17]。起效時間從1～2 周到6～8 周，平均起效時間約5.5 周[18-19]。

桑寶華[20]探討利妥昔單抗對10 例難治性ITP患兒的臨床療效，均予靜脈注射利妥昔單抗，方案為100 mg/（kg·周），療程2～4 周，結果顯示利妥昔單抗起效時間為1～8 周，患者治療后3～30 個月維持有效；總有效率達70.00%（7/10）；但隨訪結束后患兒復發率較高，達28.57%（2/7）。證明利妥昔單抗治療難治性ITP 具有較為確切的效果，但存在較高復發率，需要根據具體情況進行維持性、鞏固性治療，以爭取獲得最佳治療效果。

Hindilerden 等[21]開展利妥昔單抗治療難治性ITP的前瞻性研究，納入15 例難治性ITP 患者，利妥昔單抗治療方案為375 mg/（m2·周）靜脈注射，連續治療4 周，平均隨訪（89.7±19.4）個月。結果顯示，46.7%（7/15）的患者對利妥昔單抗有初步反應，6 個月以上緩解率為26.7%（4/15）；在利妥昔單抗應答者中，治療1 年后有效率為42.9%（3/7），治療5 年后有效率為28.6%（2/7）；且在隨訪過程中無嚴重不良事件發生，為利妥昔單抗治療難治性ITP 患者具有良好的有效性和安全性提供了證據，提示其可作為脾切除術之外的又一種行之有效的治療方案。

Tran 等[12]觀察分析固定劑量利妥昔單抗對108 例慢性/復發性/難治性ITP 患者的治療效果，方案為第1 天和第15 天予患者靜脈滴注1000 mg/次利妥昔單抗，并對其展開多次隨訪。結果顯示，8 周后總緩解率為44%，到第52 周仍有35%的患者維持有效，且臨床癥狀緩解，免疫抑制或激素劑量減少。該項研究是迄今樣本量最大的利妥昔單抗治療復發性/難治性ITP 的前瞻性研究，其研究結果提示，利妥昔單抗治療ITP 安全有效，患者耐受性良好，可作為激素治療無效的復發性/難治性ITP 患者的治療選擇，而且不需要持續的維持治療。

Hammond 等[22]研究發現，對于激素耐藥性ITP 患者，脾切除無效并接受利妥昔單抗治療患者的2 年獲免復發指數（freedom from relapse，FFR）與利妥昔單抗治療無效并接受脾切除患者相似（73.4%∶59.9%；P=0.52），接受序貫脾切除-利妥昔單抗治療比單純接受利妥昔單抗治療具有更長的2 年FFR（73.4%∶29.0%；P ＜0.001），提示脾切除和利妥昔單抗的順序與療效相關，值得進一步研究。

滕志等[2]將56 例難治性ITP 患者進行分組干預，結果發現使用地塞米松+利妥昔單抗進行聯合治療的試驗組臨床治療有效率為89.29%，高于單獨使用地塞米松治療組的71.43%（P ＜0.05），試驗組的不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；應用利妥昔單抗還能降低患者血清白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）以及CD+20水平，從而調節機體免疫功能；這提示利妥昔單抗在治療難治性ITP 中效果確切，且安全性較高。

Wang 等[23]對249 例難治性ITP 患者進行回顧性分析，評估利妥昔單抗、環磷酰胺及聯合治療的效果，結果顯示治療后聯合治療組總有效率明顯高于利妥昔單抗和環磷酰胺組（P ＜0.05），利妥昔單抗組總有效率明顯高于環磷酰胺組（P ＜0.05）；聯合治療組不良反應發生率為14.29%，明顯低于環磷酰胺組的40.70%和利妥昔單抗組的29.11%，提示難治性ITP 患者的環磷酰胺治療中加用利妥昔單抗可明顯增強療效，且無進一步副作用。

4 利妥昔單抗治療ITP 的不良反應

利妥昔單抗不良反應少見，ITP 患者耐受性良好，但也有研究發現，利妥昔單抗雖然可提高緩解率，但可能會伴隨更高的毒性作用[24]。利妥昔單抗所引起的最常見不良反應是輸液反應，如發熱、寒戰、頭痛、頭暈、皮膚瘙癢、顏面潮紅或蒼白、惡心嘔吐、心動過速、呼吸急促和胸背部疼痛，嚴重者可出現低氧血癥、嚴重心血管事件、急性呼吸窘迫綜合征以及各種感染等，但比較罕見；長期使用的患者還可能出現罕見的不良反應包括乙型肝炎病毒的再激活、血清病樣反應、粒細胞減少癥、低丙種球蛋白血癥以及進行性多灶性白質腦病等[25-29]。有回顧性研究表明，使用利妥昔單抗后有21.6%的ITP 患者患有輕度或中度不良事件，通常為輸液反應，而3.7%的患者報告為嚴重事件，包括2.9%的患者死亡[30]。因此，臨床上使用利妥昔單抗時應謹慎觀察并作進一步隨訪，以保證治療的安全性。

5 小結

由于ITP 病因、發病機制復雜未明，目前仍沒有基于臨床循證醫學的統一復發或難治性ITP 治療方案。利妥昔單抗治療ITP 效果確切且副反應相對較小，已越來越多的應用于治療ITP 尤其是難治性ITP患者。目前關于利妥昔單抗在難治性ITP 的應用研究也存在一定的局限性，譬如利妥昔單抗的起效時間相對較長；有效患者中絕大多數會再次復發；不良反應中乙肝病毒的再激活或其他病毒和/或細菌感染可導致重癥感染甚至感染中毒性休克；受隨訪時間限制，有關于利妥昔單抗長期療效的數據至今仍然較少；而且目前也缺少明確可以用來預測利妥昔單抗療效的實驗室指標和臨床指標。在臨床實踐中，受患者的免疫狀態、病情嚴重程度、并發疾病、對藥物的耐受性以及對治療反應的影響，并非所有患者都能夠從利妥昔單抗治療中獲益，而且利妥昔單抗相對昂貴的治療費用，也在一定程度上影響了臨床醫生和患者在治療方案上的選擇。也有學者認為[31]，在難治性/復發性ITP治療方案中，聯合治療的療效較單一療法明顯，因此提出利妥昔單抗與其他藥物聯合治療的方案，但需要更多的臨床數據來支持該方案的有效性及安全性，而且聯合用藥勢必會增加患者的經濟負擔。因此，對于難治性ITP 的治療，尤其是應用利妥昔單抗治療難治性ITP 還有待更多的臨床探索和檢驗。