mTOR抑制劑依維莫司在腫瘤臨床中的應(yīng)用進展

袁 冰，李曉蔻，譚煌英

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）屬于PI3K（磷脂酰肌醇3 激酶）蛋白激酶類家族，在調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、調(diào)控細胞周期等方面起重要作用[1，2]。mTOR 是在研究雷帕霉素作用機制中被發(fā)現(xiàn)的，起初雷帕霉素被用于抗真菌治療，后經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)其還具有抗病毒作用、免疫抑制作用、血管保護的作用及抗腫瘤活性的作用[3，4]。依維莫司（everolimus） 是一種新合成的mTOR 抑制劑，臨床上主要用于預(yù)防腎移植和心臟移植后的排斥反應(yīng)，后來經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司對于多種腫瘤的治療是有效的[5]。以下就依維莫司的作用機制及其在腫瘤臨床中的應(yīng)用作一綜述。

1 作用機制

蛋白激酶家族參與多種關(guān)鍵的細胞周期功能的調(diào)節(jié)，對細胞DNA 損傷、 修復(fù)及重組起調(diào)控作用， 而磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）參與的信號通路在細胞信號傳導(dǎo)上起重要作用。作為PI3K/AKT 通路的下游效應(yīng)物-mTOR，它可以促進細胞增殖。目前對于mTOR 的通路研究表明，其上游通路包含：①PI3K/Akt/mTOR 的信號通路；②LKB1/AMPK/mTOR 信號。下游通路包含：①4EBP1 通路；②P70S6K 通路[6，7]。其中廣泛認為依維莫司作為第一代雷帕霉素抑制劑主要作用于PI3K/Akt/mTOR 通路來達到抑制腫瘤生長的目的[8]。

依維莫司作為mTOR 的抑制劑， 與細胞內(nèi)FK506 結(jié)合蛋白（FKBP-2）形成抑制性復(fù)合物mTORC1，降低mTOR激酶活性，進而抑制mTOR 靶蛋白的合成而產(chǎn)生抗腫瘤作用[9]。此外，依維莫司可以抑制低氧誘導(dǎo)因子（如HIF-1）的表達和降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，降低細胞增殖、血管生成和葡糖攝取[10]，故依維莫司具有抑制腫瘤細胞生長、腫瘤細胞代謝及腫瘤血管生成的優(yōu)點，也因此越來越備受關(guān)注。

2 臨床應(yīng)用

2.1 晚期腎細胞癌（mRCC）

有研究[11]納入經(jīng)舒尼替尼、索拉替尼治療無效的、共410 例晚期腎癌患者， 按2：1 隨機分為依維莫司組 （n=272，依維莫司10mg/d）與安慰劑組（n=138，安慰劑）。最終結(jié)果：依維莫司組中位無進展生存期（PFS）為4.9 個月，安慰劑組中位PFS 為1.9 個月（HR 0.32；P＜0.001）；依維莫司組中位總生存期（OS）為14.8 個月，安慰劑組OS 為14.4個月（HR 0.87；P=0.162）。臨床試驗表明，依維莫司可用于在舒尼替尼/索拉非尼進展后mRCC 患者； 雖然該試驗總的OS 無統(tǒng)計學差異， 可能與揭盲后部分安慰劑組轉(zhuǎn)為依維莫司組治療有關(guān)。該文也提及依維莫司組不良反應(yīng)包括口腔炎、皮疹、疲勞及肺炎。另一項臨床研究顯示[12]，樂伐替尼+依維莫司組與單藥依維莫司組相比， 前者可以顯著延長無進展生存期 （14.6 個月vs 5.5 個月；HR 0.40；P=0.0005）。

2.2 伴有結(jié)節(jié)性硬化癥的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）

SEGA 起源于室間孔附近的室管膜下結(jié)節(jié)， 好發(fā)年齡為0～23 歲，平均發(fā)病年齡為11 歲，是以TSC1 或TSC2 基因突變引起的常染色體顯性遺傳。治療包括手術(shù)切除、mTOR 抑制劑及Gammada 刀治療[13]， 而依維莫司可抑制mTOR 通路，進而用于治療該病。Krueger 等報道[14]，選取符合要求的共28 例患者先給予依維莫司3.0mg/m2， 已達到5～15ng/ml 血藥濃度。結(jié)果顯示：根據(jù)獨立的中央評估（基線與用藥6 個月的比較），其中21 例患者腫瘤大小縮小至少30%，9 例患者腫瘤縮小50%（P＜0.001）。該文提出依維莫司可以使腫瘤明顯縮小， 并且可以減少該病的發(fā)作頻率，故該文提出在某些情況下依維莫司內(nèi)科治療可能是一個潛在替代手術(shù)切除的方案， 仍需進一步大樣本長期研究。franz 等研究報道[15]，共納入117 例患者按2：1 隨機分為依維莫司組（n=78，依維莫司每日4～5mg/m2，最終達到血藥濃度為5～15ng/ml）與安慰劑組（n=39，安慰劑），結(jié)果：依維莫司組27 例患者腫瘤大小縮小50%， 而安慰劑組腫瘤大小無明顯變化（P＜0.0001），此實驗結(jié)果支持依維莫司用于SEGA 的治療。Joanna 等研究[16]，選取經(jīng)標準治療（12個月）后，減少依維莫司的量以觀察其有效性及安全性。共入組10 例患者，入組患者先采用標準治療（依維莫司每天1 次，最終達到血藥濃度為5～15ng/ml）后以此劑量維持治療12 個月， 后將依維莫司減量為每周服用3 次， 分別于0d、90d、180d 及360d 時隨訪本組患者腫瘤大小， 結(jié)果顯示：與標準治療組比較，未見腫瘤明顯增長，不良反應(yīng)的嚴重程度及頻率明顯下降。

2.3 晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

Yao 等[18]于2011年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表一項依維莫司治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的Ⅲ期臨床試驗（RADIANT-3），共納入符合要求的410 例晚期pNET患者，按1：1 隨機分為安慰劑組（n=203，安慰劑+最佳支持治療）與依維莫司組（n=207，依維莫司10mg/d+最佳支持治療），結(jié)果表明：與安慰劑組相比，依維莫司可顯著延長晚期pNET 患者的無進展生存期（11 個月vs 4.6 個月；HR 0.35；P＜0.001）；依維莫司組相對安慰劑組有6.3 個月的生存獲益 （OS，44 個月vs 37.7 個月，HR 0.94；P=0.30），2 組OS 無統(tǒng)計學差異， 可能與部分安慰劑組中的患者在研究揭盲后轉(zhuǎn)為依維莫司組有關(guān)[17，18]。Yao 等人發(fā)表了一項依維莫司用于晚期胃腸道或肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的隨機安慰劑對照Ⅲ期臨床研究[19]，方法：共納入302 例患者，按2：1 隨機分為依維莫司組（n=205，依維莫司10mg/d+最佳支持治療）與安慰劑組（n=97，安慰劑+最佳支持治療），結(jié)果：依維莫司組中位PFS 相對安慰劑組提高了7.1 個月（11 個月vs 3.9 個月；HR 0.48；P＜0.01）。隨后，2017年對RADIANT-4 臨床試驗中入組的90 例肺NET 進行了亞組分析[20]，依維莫司組較安慰劑組中位PFS 提高了5.6 個月（9.2 個月vs 3.6 個月；HR 0.50；95%，CI 0.28～0.88）。亞組分析中提出依維莫司常見不良反應(yīng)（口腔炎、血糖升高、感染）與RADIANT-4 臨床試驗結(jié)果類似。

2.4 晚期乳腺癌

2012年發(fā)表一項關(guān)于依維莫司聯(lián)合依西美坦治療經(jīng)非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗后ER（+）、HER2（-）、絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗（BOLERO-2）。納入724 例女性患者，按2：1 隨機分成依維莫司組（n=485，依維莫司10mg/d+依西美坦25mg/d）與安慰劑組（n=239，安慰劑+依西美坦25mg/d）。經(jīng)18 個月治療后，依維莫司組患者最終PFS 延長4.6 個月（7.8 個月vs 3.2 個月；HR 0.45；P＜0.01）[21，22]。Tesch 等人發(fā)表一項關(guān)于依維莫司聯(lián)合依西美坦治療ER（+）、HER2（-）、絕經(jīng)后晚期乳腺癌：開放、單臂、ⅢB 期4EVER 試驗[23]。結(jié)果：最終反應(yīng)率（ORR）為8.9%（95% ；CI 5.8～12.9%），中位PFS為5.6 個月（95%CI 5.4～6.0 個月），證實依維莫司聯(lián)合依西美坦可以治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌；最常見的3/4 級不良事件為口腔炎 （8.4%）、 全身健康惡化 （6.7%）、 呼吸困難（4.7%）和貧血（4.3%）。Andre 等人研究一項關(guān)于依維莫司用于曲妥珠單抗耐藥的、HER2（+）、晚期乳腺癌：隨機、雙盲3 期臨床試驗（BOLERO-3）[24]，納入569 例患者，按1：1隨機分為依維莫司組（n=284，依維莫司5mg/d+曲妥珠單抗2mg/kg+長春瑞濱25mg/m2）與安慰劑組（n=285，安慰劑+曲妥珠單抗2mg/kg+長春瑞濱25mg/m2）。結(jié)果證實依維莫司組（曲妥珠單抗+長春瑞濱聯(lián)合依維莫司）可以顯著延長患者PFS（7.0 個月vs 5.78 個月；HR 0.78；P=0.01）。

3 安全性管理

臨床研究顯示， 依維莫司常見副作用包括口腔炎、皮疹、非感染性肺炎、感染、代謝異常等，其中口腔炎、感染和代謝異常最為常見。基于美國FAERS 數(shù)據(jù)庫分析，依維莫司不良事件排名前3 位的分別是死亡382 例、口腔炎168例、惡性腫瘤惡化154 例， 三者所占比例為37.68%；還提出呼吸困難、食欲下降、體質(zhì)下降、惡心嘔吐等不良事件是依維莫司說明書中沒有記錄的， 提示在臨床中需注意[25]。對于非感染性肺炎是臨床醫(yī)生頗為關(guān)注的不良反應(yīng)， 據(jù)文獻報道其不良反應(yīng)發(fā)生率為6.1%～13.5%[26]。周愛萍等[27]對使用依維莫司的安全性管理，給出了專業(yè)性建議。對于使用依維莫司治療的患者，治療前應(yīng)做基線評估，詢問既往病史， 確保使用前無感染及血糖、 血脂等代謝異常；其次，定期行胸部CT 檢查；另外治療過程中一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)需及時處理。對于依維莫司的不良反應(yīng)要做到全面掌握患者病史及疾病特點，評估風險，教育患者做到四早：早發(fā)現(xiàn)、早治療、早干預(yù)、早上報，對于大多數(shù)不良反應(yīng)通過支持治療和調(diào)整藥物劑量可以得到緩解[25，26]。