慢性酒精中毒性腦病診治研究進展*

程雅莉，楊 軍，曹 篤，李 航，郁 斌

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016）

世界衛生組織《全球酒精與健康報告2018》指出，全球每年約280萬人因酗酒致死［1］。酒精對人體多個系統的損害常不可逆，其作用于腦組織會產生慢性、易復發的病變。慢性酒精中毒性腦?。–AE）由Marchiafava和Bignami在1903年首次提出［2］，是指長期大量酗酒引起人體營養代謝障礙，尤其是硫胺素缺乏，導致神經系統功能嚴重損害的一種疾病。臨床對CAE的診治面臨一系列挑戰，如發病機制不清、臨床表現復雜、診斷方法有限，常被漏診、誤診，若治療不及時可能會導致嚴重并發癥。為提高臨床診斷率及治療率，現對CAE的研究進展作如下綜述。

1 病因

CAE最明確的病因為長期飲酒所致硫胺素缺乏［3-5］。以酒精為主的飲食熱量高，但營養價值低，致使人體對硫胺素的需求增加但吸收減少，導致80%的酒精依賴者出現明顯的硫胺素缺乏［4，6-7］。硫胺素屬于水溶性維生素，廣泛存在于肉類、蔬菜、水果、谷物中，是人體各組織所必需的營養素，其缺乏會導致神經遞質合成、核酸合成、脂肪合成代謝障礙，對大腦和心臟影響嚴重［6］。葡萄糖在硫胺素的輔助下轉化成三磷酸腺苷（ATP），為中樞神經系統供能，而人體的硫胺素貯備有限（約30～50mg），主要儲存于心臟、大腦、骨骼肌、肝臟、腎臟［8-9］。正常生理情況下，每1 000 kcal約消耗0.5 mg硫胺素，故人體硫胺素每日需求量為1～2 mg。如停止硫胺素供給，2～3周體內儲存量會消耗殆盡，4～6周會出現硫胺素缺乏癥［6，8］。

2 發病機制

目前，CAE的發病機制尚無統一定論，多認為是因硫胺素缺乏引起一系列病理生理改變，導致神經系統功能障礙。硫胺素是葡萄糖、脂質、氨基酸、神經遞質代謝過程的重要輔助因子，其活性形式為二磷酸硫胺素［10］。后者可輔助多種酶復合物發揮正常功能，包括丙酮酸脫氫酶復合物（連接糖酵解及三羧酸循環）、α-酮戊二酸脫氫酶復合物（參與線粒體能量代謝的三羧酸循環關鍵限速酶）、轉酮醇酶（通過戊糖磷酸途徑參與核酸和脂質的生物合成）、支鏈α-酮酸脫氫酶復合物（參與支鏈氨基酸代謝）［3，6，10］。當硫胺素缺乏時，多種主要酶系統功能障礙會引起下列改變。

酒精直接毒性作用：酒精是一種脂溶性物質，對腦組織有較強的親和力，其代謝產物能與腦組織中豐富的卵磷脂結合，從而對神經細胞產生直接毒性作用，破壞大腦皮層的完整性，影響相關感覺通路的傳導［11］。

星形膠質細胞毒性水腫：星形膠質細胞廣泛分布于中樞神經系統，其在維持血腦屏障完整性、神經調節、突觸調節、擴張和收縮血管等過程中發揮重要作用［12］。硫胺素缺乏會導致多種酶活性降低，有毒中間體蓄積，丙酮酸向乙酰輔酶A轉化受阻，增加乳酸的轉化［7］。而乳酸堆積會上調AQP4通道蛋白在星形膠質細胞的表達，引起星形膠質細胞腫脹變性，加劇乳酸性酸中毒，三者形成惡性循環［10］。星形膠質細胞與神經元構成功能單位，給神經元提供碳骨架，其功能受損會使神經元功能破壞、細胞凋亡，導致神經變性。同時，星形膠質細胞毒性水腫還會使谷氨酸轉運蛋白1（GLT-1）和谷氨酸／天冬氨酸轉運蛋白（GLAST）表達下降，引起谷氨酸轉運減少，游離谷氨酸增多，對腦組織形成興奮性毒性損傷［3，13］。

線粒體功能障礙：硫胺素缺乏可引起相關依賴酶活性降低，導致線粒體功能障礙，使內皮細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞的三羧酸循環活性下降，能量生成減少［10］。由于神經系統缺乏足夠的能量支撐，導致神經再生及神經營養因子生成減少［13］，腦組織受損進一步加劇。

對氧化應激的影響：神經元消耗的氧多于線粒體產生的氧，這種高耗氧特性導致大腦對氧化應激極敏感。硫胺素缺乏會引起星形膠質細胞毒性水腫及線粒體功能障礙，導致細胞氧化還原機制失效，活性氧凈產量增加，如一氧化氮、超氧陰離子自由基。過量的一氧化氮具有強大的神經毒性作用，可引起血腦屏障破壞、神經元丟失及腦組織損傷［3，10，14］。另外，長期酗酒會導致營養吸收易發生障礙，抗氧化物質如維生素C、維生素E丟失增多而吸收減少，導致神經系統抗氧化能力下降，進一步加重氧化應激［13］。

炎性反應增加：小膠質細胞是中樞神經系統主要的免疫防御細胞，是第一道也是最主要的免疫防線。當硫胺素缺乏時，小膠質細胞被激活，促炎性因子分泌增多，釋放多種炎性因子，如白細胞介素1β（IL-1β）和白細胞介素 6（IL-6）和腫瘤壞死因子 -α（TNF-α），產生強烈的炎性反應，損害腦組織正常功能［10］。同時，硫胺素被認為是一種抗炎維生素，其缺乏會導致神經系統抗炎能力減弱［15］。

3 臨床表現

CAE的臨床表現與病理結構損害一致，但與影像學損害程度不完全匹配［11］。國內共識將CAE分為六大類，即韋尼克腦?。╓ernicke′s encephalopathy，WE）、科爾薩科夫綜合征（Korsakoff Syndrome，KS）、慢性酒精中毒性癡呆、酒精性震顫譫妄、酒精性癲癇、酒精性精神和行為障礙［16］。國內外對WE和KS的研究最多，兩者是同一疾病的不同發展階段。WE是急性的，通?？赡妫欢鳮S是慢性的，通常不可逆。由于這兩類疾病的臨床表現復雜，且易與其他神經系統疾病癥狀重疊，故臨床診斷較困難。

WE：WE的經典三聯征為精神意識障礙、眼球運動障礙、共濟失調［6-7，9］。最常見的特征為精神意識障礙，可見于 34% ～82%的患者［3］。認知變化的范圍從冷漠和輕度神經認知癥狀到嚴重癥狀，包括罕見情況下的昏迷［7］，這主要是由腦干網狀結構功能受損所致。眼球運動障礙是WE的另一重要特征，表現為眼球震顫和眼肌麻痹，歸因于中腦導水管周圍、腦橋被蓋部受損。共濟失調以軀干和下肢共濟失調最常見，與小腦神經元變性凋亡有關［3］。尸檢研究報告指出，WE在西方國家人群的患病率為0.4% ～2.8%，而在酒精使用障礙患者中患病率增至 12.5%［4，17-18］，但 WE 的臨床診斷率卻很低［6］。這是由于典型三聯征同時存在的概率很小，僅為10%～16.5%，19.0%的患者不具備其中任何癥狀，且多數癥狀不典型［3，8，19］。有部分患者會出現體溫過低、低血壓，這是因下丘腦損害所致［7］，也可表現為由乳頭體損害導致的耳聾等［8］。當患者長期飲酒且出現以上不典型癥狀時，應考慮WE的診斷。

KS：KS是一種特殊的遺忘綜合征，屬慢性神經精神疾病。KS常見于慢性酒精濫用的情況下，與WE具有相關性，若不治療，約有 80%WE 會發展到 KS［7，19］。在無飲酒障礙的情況下，患者是否會進展到KS目前尚不清楚［13］。KS患者腦組織存在多個區域的損害，導致出現嚴重的順行性遺忘，主要表現為對近期事物存在明顯的記憶障礙且不自知［4］，同時還存在精神錯亂，表現為虛構、錯構［20］。

其他臨床類型：慢性酒精中毒性癡呆是因長期酗酒導致明顯的認知功能下降，患者對酒精的極度渴望超越一切，其生活不能自理，最終會因并發多種疾病而死亡。酒精性震顫-譫妄中，震顫多見于手、面、舌等部位，多為粗大性、搖擺性震顫；譫妄是指患者出現各種幻覺，且常伴虛構、錯構。酒精性癲癇可表現為多種形式的癲癇發作，以全身強直-陣攣發作最常見，嚴重者可出現癲癇持續狀態。酒精性精神和行為障礙患者多伴有情緒不穩定及不同程度的精神病性障礙，如焦慮、抑郁、躁狂等，同時還可出現酒精戒斷癥狀［16］。

4 輔助檢查

4.1 硫胺素測定

硫胺素缺乏是CAE的病因，理論上可通過檢測血液硫胺素水平輔助診斷，但因缺乏特定臨界參考值及實驗技術的限制，導致該項檢測缺乏敏感性和特異性［3，6-7］。

4.2 頭顱核磁共振成像（MRI）

頭顱 MRI為 CAE 首選的檢查方法［1，5］，尤其對臨床表現不典型的患者有重要意義，特異度高達93%［19］，能清楚顯示病灶的部位、形態、受損程度等特點，但酒精對神經系統的損害個體差異明顯，MRI檢查可能存在假陰性結果，故MRI正常仍不能排除CAE，需緊密結合臨床獲取的其他有效信息。彌散加權成像（DWI）對CAE的早期病變較敏感［16］，其表觀擴散系數（ADC）值可用于評估腦組織損傷是否可逆，對其進行動態分析有助于CAE的早期診斷和預后判斷［15］。對CAE患者進行磁共振波譜分析（MRS）檢查可出現腦損傷部位的N-乙酰天冬氨酸（NAA）／肌酐（Cr）比值降低［1］，給予硫胺素治療后，該比值可恢復正常，故對NAA／Cr比值進行動態監測可指導預后評價［16，19］。

長期飲酒會損害大腦多個區域，受累部位不同，MRI影像學表現也不相同［2］。乳頭體是最易受損的部位，乳頭體萎縮是硫胺素缺乏的標志［16］。乳頭體萎縮常在腦病發作1周內的MRI掃描中發現，主要有5種表現形式：1）WE。典型MRI表現為中腦導水管周圍、第三腦室及第四腦室旁、乳頭體、內側丘腦等部位出現對稱性異常信號影，T1WI上低信號，T2WI上高信號，FLAIR序列及 DWI明顯高信號［2，8，11］；約 50% 的患者出現非典型MRI表現，包括小腦上部、顱神經核、紅核、齒狀核、尾狀核和大腦皮層的 FLAIR 及 T2WI高信號［7，21］。2）腦萎縮。CAE患者MRI檢查常表現出與年齡不相符的廣泛腦萎縮，多在疾病早期就已出現，主要表現為腦回體積明顯縮小、腦溝腦池變寬。小腦萎縮是特征性改變之一，其中小腦蚓部萎縮最明顯，常與大腦皮層萎縮同時存在［22］。3）胼胝體變性。屬于慢性酒精中毒的罕見并發癥之一，長期酗酒可引起胼胝體脫髓鞘。在MRI上表現為胼胝體大片彌漫性對稱性腫脹，為長T1長T2信號影，FLAIR為高信號。矢狀位是顯示胼胝體的最佳位置，可見典型的“夾心餅干征”。4）腦白質脫髓鞘。MRI表現為雙側側腦室周圍及半卵圓中心腦白質多發點狀或片狀異常信號影，T1WI上低信號，T2WI上高信號，FLAIR上高信號。這歸因于腦深部白質幾乎不存在側支循環，導致該區域易受缺血缺氧影響。5）腦橋中央髓鞘溶解癥。該病多繼發于嚴重全身性疾病，如惡性腫瘤、糖尿病、重癥感染、肝硬化后期等，從而引起低鈉血癥，進而促發該病。同時，該病也可由慢性酒精中毒引發。MRI表現為腦橋中央對稱性長T1長T2信號影，周圍組織一般不受影響［2，5，11，16］。

5 診斷

目前，CAE的診斷主要依靠臨床診斷。首先，應對高危人群進行識別，需詳細詢問飲酒史；其次，注意CAE不同臨床類型的表現特點，尤其對癥狀不典型患者應更加警惕；最后，充分利用輔助檢查，尤其是頭顱MRI。但任何形式的輔助檢查都不應延遲對CAE疑診患者的治療，臨床治療中，患者對硫胺素治療的良好反應被認為是一種很好的診斷策略［6-7，17］。

6 治療

6.1 戒酒

戒酒是治療是否成功的關鍵［16］。所有藥物的治療效果都是有限的，除非患者完全停止飲酒。

6.2 藥物治療

6.2.1 外源性硫胺素替代治療

長期飲酒導致硫胺素缺乏是CAE的病因所在，故其核心治療措施便是補充硫胺素。目前，尚無充分的證據證明硫胺素的最佳劑量、頻率、給藥途徑及持續時間，目前的建議多是基于臨床經驗和專家建議［9，17］。

在給藥劑量方面，長期酗酒者易存在營養吸收障礙、肝功能異常及神經毒性物質增加，故CAE患者每天需要更高劑量的硫胺素［13，21］，PRUCKNER 等［4］的研究表明，給予高劑量硫胺素（200 mg／d）可促進酒精戒斷過程中認知功能障礙的恢復。在給藥頻率方面，SINHA等［7］的研究表明，硫胺素的血漿半衰期僅為96 min［17］，故每日給予2～3次硫胺素可能會獲得更好的生物利用度，并有利于恢復體內正常硫胺素水平，以實現其在血腦屏障的最佳擴散［4］。在給藥途徑方面，口服硫胺素的利用率最低。與健康成年人相比，營養不良的酗酒者硫胺素腸道吸收降低至30%左右，口服100 mg硫胺素只能吸收1.5 mg。即使沒有營養不良，酒精也會使1／3患者的硫胺素吸收率降低約50%［9］，故CAE的硫胺素治療推薦腸外給藥，且靜脈給藥優于肌肉給藥［17-18］。在治療持續時間方面，對于CAE，足量硫胺素腸外給藥持續5～10 d，待急性癥狀緩解后可調整為口服，劑量為100～300 mg／d，持續數周，如果患者繼續飲酒，應“無限期”預防性補充硫胺素［4］。

基于非對照研究和經驗數據，英國皇家醫學院建議可將500 mg硫胺素溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈輸注時間應長于0.5 h，每日3次，持續2～3 d。如果患者癥狀改善，則調整為肌肉注射硫胺素250 mg，每日1 次，持續 3 ～ 5 d［6，8］。可見，硫胺素治療 CAE 的給藥劑量尚無統一標準，但普遍推薦高劑量腸外給藥，每日3次，當臨床癥狀好轉后可改為口服硫胺素數周。

在硫胺素給藥過程中，需注意以下內容：首先，應關注有無過敏反應發生。在腸外給予硫胺素過程中，靜脈注射所致過敏發生率約為四百萬分之一，而肌肉注射為五百萬分之一［4，17］。其次，注意電解質的補充，尤其是鎂。鎂是硫胺素依賴性酶和神經化學傳遞發揮正常功能的重要輔助因子，鎂缺乏與硫胺素缺乏及腸外硫胺素替代治療失敗有一定相關性［7］。另外，為避免醫源性酒精中毒性腦病的發生，應在補充葡萄糖之前補充硫胺素，因為硫胺素是葡萄糖代謝的重要輔助因子，當硫胺素缺乏患者補充葡萄糖時，體內少量的硫胺素儲存將迅速耗盡，糖酵解進一步受限，丙酮酸氧化受阻，血中丙酮酸濃度升高，導致病情進一步加重［3，23］。

6.2.2N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑

谷氨酸作為一種興奮性神經遞質，其濃度升高所致興奮性毒性損傷是CAE的發病機制之一。N-甲基-D-天冬氨酸受體作為谷氨酸的作用靶點，其拮抗劑對CAE 治療有一定作用，如阿坎酸、氟吡汀［10，13］。

6.2.3 以γ-氨基丁酸（GABA）受體為靶點的藥物

6.2.4 以多巴胺及阿片受體為靶點的藥物

酒精是精神刺激性成癮物質，酒精依賴與中腦腹側被蓋區-伏隔核通路的獎賞環路有關。長期攝入酒精能促進中腦腹側被蓋區釋放多巴胺，神經投射至伏隔核，產生愉悅和欣快感［24］；同時，可促進基底節區阿片受體產生嗎啡樣效應，形成獎賞效應，導致酒精依賴［13］。因此，破壞獎賞環路能一定程度限制飲酒行為，可用于CAE的臨床治療，代表藥物包括納美芬和納曲酮。

6.2.5 神經保護治療

氧化應激增加、線粒體功能受損、神經保護因子減少均可促進CAE的發生。因此，神經保護治療對CAE有重要輔助作用，常用藥物包括依達拉奉（清除氧自由基）、艾地苯醌及輔酶Q10（保護線粒體功能）、奧拉西坦（營養神經）［16］。

6.2.6 其他具有前景的治療藥物

目前，對于CAE的治療仍在不斷探索中。已有研究證明，抗炎藥對神經系統退行性疾病具有潛在療效，如非甾體類抗炎藥、米諾環素、β-內酰胺類抗生素。同時，米諾環素還能抗氧化、抗凋亡；頭孢曲松鈉能減少星形膠質細胞谷氨酸轉運蛋白GLT-1b的丟失，從而減少谷氨酸的毒性堆積；納米微粒如氧化鈰或二氧化鈰具有抗氧化應激作用，可促進神經系統功能恢復；干細胞移植在神經系統疾病治療方面頗具前景。在側腦室下區和海馬齒狀回顆粒細胞下層，神經干細胞可產生分化的神經元或神經膠質細胞，從而促進神經再生。硫胺素缺乏時，大腦這2個主要神經源性區域的神經再生都會減少，干細胞移植可能修復CAE患者大腦脆弱區域的損傷，但由于納米微粒、干細胞移植對人體可能存在潛在威脅，目前尚處于實驗探索期［3，10］。

6.3 康復及心理干預治療

CAE患者常存在神經功能慢性受損表現，如四肢麻木、震顫、記憶力減退等，可予以針灸等康復治療。對左側背外側前額葉進行重復高頻經顱磁刺激可調節神經可塑性，影響多巴胺功能，減少飲酒行為［13，16］。CAE患者常合并一定程度的心理健康問題，如抑郁、焦慮，嚴重者甚至會出現自殺傾向，需給予此類患者長期的心理干預治療，對戒酒及臨床治療均有輔助作用。

7 小結

近年來，腦結構功能網絡研究的進步及影像學技術的突破為CAE的早期診斷提供了幫助，但仍無特異的診斷方法，多依靠患者病史及醫師經驗。今后，CAE的診斷方法需繼續尋找新思路，如功能磁共振、神經電生理檢查等。同時，CAE的治療也應繼續探索新方向，如根據發病機制尋找新的治療靶點等。