急性呼吸窘迫綜合征中醫藥治療研究進展

劉源 張曉琪 董妍 張林 董旭

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是在嚴重感染、休克、創傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。其主要的病生理特征為肺順應性降低，肺容積減少，嚴重的V/Q比例失調。臨床特征主要表現為呼吸窘迫和進行性低氧血癥，通常發病急、進展迅速，致死率可達48%～75%，由于較高的致死率而受到醫學界的廣泛關注[1]。ARDS的發病原因眾多，不同原因造成的ARDS發病機制也不盡相同。其發生原因可分為肺內與肺外原因兩種。肺內原因主要有炎癥、挫傷、誤吸等；肺外原因主要有嚴重感染、休克、手術損傷、藥物中毒、輸血過量等[2,3]。炎性反應通常被看作是感染、創傷因素導致ARDS的根本原因，ARDS是全身性炎性反應與代償性抗炎反應平衡失常引起的機體破壞反應[4]。因此肺損傷發病的機制主要通過直接對肺泡上皮細胞損傷，與直接對肺毛細血管內皮損傷及間接損傷肺組織兩條途徑發生。其中膿毒血癥、膿毒性休克、急性重癥胰腺炎等急性全身炎性反應引導的第二條途徑是導致ARDS的最重要原因之一，有研究顯示膿毒血癥導致的ARDS發病率高達25%～50%。Matthay等[5]認為ARDS的本質是彌漫性肺泡毛細血管損傷，肺毛細血管通透性增加所致的高通透性肺水腫。Monnet X等人證實大量的炎癥介質及炎性細胞釋放，造成了肺毛細血管通透性的增加，液體進入肺間質，進一步進入肺泡，導致肺組織水腫。自1967年首次報道ARDS病例以來，國內外眾多學者進行了大量研究，但仍未找到治愈ARDS的良好對策。目前常規治療包括病因治療，采用肺保護性通氣策略行氣管插管呼吸機支持治療，以及合理應用抗生素、糖皮質激素，控制液體出入量，營養支持等綜合治療。我國中醫歷經數千年的發展歷程，逐漸積累了十分豐富的疾病救治經驗，且在古代就有暴喘等類似ARDS病癥的相關診治記載。該文查閱了近5年ARDS的相關中醫藥治療報道文獻，為進一步構建系統的理論體系，建立客觀的診斷指標，研究規范的辨證方法提供依據，為ARDS的臨床治療提供新的思路。

1 中醫學認識

中醫學并沒有與ARDS對應的明確病名，一般根據其呼吸困難、喘憋氣促、伴大汗、煩躁等癥狀，將它歸屬于 “喘證”、“暴喘”、“喘脫”、“肺脹”、“結胸”等范疇。現代醫家對ARDS的病因病機認識側重點也各有不同。栗艷茹等[6]認為肺失宣降、水液輸布排泄失調是ARDS發病的重要病機。飲停日久聚而為痰，痰濁阻滯，則血脈運行不暢，痰濁瘀血阻滯，氣機運行更加不暢。痰濁、血瘀、氣滯互結互生，可生寒化熱、化火化毒，熱毒壅滯于肺，則加重氣機紊亂。而痰飲瘀毒為氣機紊亂的病理產物和中間環節。童曉萍等[7]認為外邪為主要致病因素，正氣不足為內因，肺氣失于宣降是該病的病機基礎，熱毒、氣閉、痰熱、瘀血、水飲等為重要病理因素，隨著病程的進展，肺的氣陰耗傷逐漸加重。同時邪熱壅肺，肺失宣降，臟不容邪則還之于腑，影響大腸傳導，致使腑實熱結，濁氣填塞。反之，燥熱內結大腸，濁氣上逆于肺則肺氣壅滯。劉偉勝教授認為此病虛實夾雜多見，ARDS初期以痰、熱、瘀、毒為主，后期痰、熱、毒之邪漸祛，氣、陰、陽均有不同程度的耗傷，正虛更甚，逐漸轉為“虛喘”之證[8]。金星等[9]認為本病與感受外邪(如外傷、六淫、邪毒、癘氣等)有關,邪毒壅肺、肺失宣降是病機基礎，熱毒、痰、瘀等病理產物蓄積，壅閉肺絡、氣機逆亂是發展加重的主要病理因素。全身氣機失常，陰陽失調，后期出現陰陽兩虛，陽微欲絕，或內閉外脫等危證。正虛邪盛、肺不主氣是導致多臟器功能衰竭的這一嚴重后果的關鍵。隋博文等[10]由肺損絡傷立論，認為外邪犯肺，入里化熱，熱迫血瘀，導致瘀熱互結，加之正氣不足，病邪內陷，痰瘀等病理產物互結入絡，致肺絡郁閉不通，咳喘時作，遷延難愈，為本虛標實之證。王今達從肺與大腸經絡表里對應關系探討，肺氣受病不能下降于大腸，或大腸受病阻礙肺的肅降，均能使手太陰肺經經氣不暢而致病，其致病因素以“熱、毒、瘀”為主，基本病機為熱毒壅肺，宣降失司，氣滯血阻，瘀毒互結[11]。盡管現代各醫家的觀點不盡相同，但歸納起來病位主要在肺，隨著病情的發展可涉及大腸、腎、心、脾、肝等。病因主要為外邪、痰濕、瘀血。病機為瘀毒組絡，百脈匯聚不利，清濁出入失常，氣機升降失司，進而宗氣無法貫心脈以行血，加重氣血瘀滯，水液失于布散而停積，出現呼吸窘迫，上逆喘息，胸膈滿悶如塞。日久氣陰耗損，陰損及陽，最終可致喘脫危癥。總屬 “本虛標實”之證。

2 臨床證候

參考2008中華中醫藥學會發布《中醫病證診斷療效標準》，暴喘共分為五型，分別為氣陰耗傷證、陽氣暴脫證、真陰衰竭證、邪毒熾盛證、氣滯血瘀證。林彬等[12]收集創傷后76例ALI/ARDS患者，觀察其主要癥狀、舌質、舌苔、脈象，進行中醫辨證分析，最后歸納總結76例患者中醫分型，分為氣血兩虛、脾胃受損，痰濕內蘊、 阻滯氣機，熱毒內蘊、損傷肺絡3 個證型。薄子波等[13]認為本病證屬肺腎虧虛、血虛挾瘀血、水濕、熱毒壅滯于肺，其本質為本虛標實，將ARDS分為3期，發熱期證屬熱毒犯肺，治宜清熱解毒，去痰平喘。喘咳期證屬氣虛血瘀，治宜補氣活血，化痰利濕。喘脫期證屬肺腎兩虛，內閉外脫，治宜益氣固脫，通閉開竅。陳巖等[14]通過聚類分析，認為聚成六類四診資料分散性較好，證型分布清晰，較符合臨床實際。研究認為疾病初起肺臟受邪、元氣外脫，疾病中期正氣損耗、氣滯血瘀，疾病后期正氣虧衰、陰液耗傷。劉偉勝教授則根據經驗將膿毒癥ARDS分為三期三型，初期溫毒犯肺、熱結腸燥，中期邪氣仍盛、則痰瘀阻絡，臟氣漸衰，后期則氣陰兩傷、邪戀正虛[15]。劉建秋教授則認為本病早期始于肺，涉及心與大腸。病理因素不外乎熱毒、水濕、血瘀， 三者交相錯雜，以致疾病復雜難解，共分為3型：邪毒閉肺證、腸熱燥實證、痰瘀互結證[16]。

3 臨床治療

3.1 辨證施治 李輝[17]在中醫“肺腸同治”理論指導下辨證加用宣肺通腑類中藥湯劑，以經方大承氣湯為底，根據膿毒癥常見三大主證辨證加用清熱解毒、活血化瘀、補氣補陰補陽之物。較西醫對照組，可顯著改善膿毒癥ARDS患者機械通氣時間、氧合指數及降鈣素原(P<0.05)。起到防止內毒素及細菌異位，調節全身炎性反應，改善肺臟血流灌注，減輕肺臟氧化損傷的作用。杜超等[18]同樣遵循“肺與大腸相表里”的中醫學理論，認為大腸腑實證可導致肺損害，故辨證采用清肺承氣顆粒(大黃、枳實、厚樸、黃連、半夏、瓜蔞)治療“大腸腑實證”所致本病103例，治療組患者氧和指數顯著高于對照組(P<0.05)，而治療組患者APACHE-Ⅱ評分、病死率、住院時間、住院費用等顯著低于對照組(P<0.05)。肺腸同治法可顯著減輕肺損害并改善預后，為“肺與大腸相表里”理論提供了實證。陳巖等[19]以人參、黃芪、蛤蚧、麥冬等扶正藥物為底方，根據辨證結果，聯合活血化瘀、清熱解毒、清熱化痰、利水滲濕、瀉下攻積之法，治療患者34例，較西醫對照組促炎因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)]明顯下降，機械通氣時間明顯縮短，病死率明顯降低(P<0.05)。通過抑制促炎因子的表達而減輕肺部水腫。王安橋[20]將82 例ARDS患者辨為飲停挾熱癥，選方小青龍加石膏湯以解表化飲、清熱除煩。經治療患者各項體征與臨床癥狀均得到有效好轉，動脈血氧分壓、氧合指數(PaO2/FiO2)及動脈血氧飽和度改善情況顯著，中醫證候總有效率80.49%，也顯著高于進行常規治療患者63.41%(P<0.05)。可有效改善患者肺部通氣功能，提高療效及改善患者預后。

3.2 古方化裁 陳秀華[21]利用大承氣湯推陳致新、 蕩滌腸胃、 下瘀血的功效，根據肺與大腸相表里， 通過瀉大腸以化痰濁、 清肺熱，治療本病76例，結果觀察組臨床總有效率92.11%顯著高于對照組71.05%(P<0.05)。大承氣湯能有效降低血清IL-6、IL-8、IL-1β表達，改善患者凝血指標，臨床療效良好。常榮天等[22]通過現代藥理研究總結出麻黃附子細辛湯具有抗炎、 消腫、 穩定血壓、鎮痛鎮靜，免疫調節及抗變態反應等作用，共治療本病126例，在基本情況評分及應用抗生素時間、強度以及血管活性藥物應用時間，機械通氣時間，ICU住院時間，死亡率等方面均優于西醫對照組(P<0.05)。于克靜等[23]以葶藶大棗瀉肺湯為主方加減，治療肺挫傷合并ARDS患者100例，觀察組治療總有效率87%明顯高于對照組74%(P<0.05)。可明顯降低炎性反應遞質水平，抑制炎性反應，有效地改善氧合，提高患者生存率，降低病死率。王宏凱等[24]同樣以葶藶大棗瀉肺湯加減治療本病31例，與對照組比較，治療組RR、pH值、氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PCO2)、PaO2/FiO2均好轉(P<0.05)，治療組機械通氣時間、ICU治療時間明顯縮短(P<0.05)，28 d病死率治療組為35.5%，優于對照組41.9%(P>0.05)。能明顯改善患者肺功能，縮短呼吸機通氣時間及ICU住院時間，但對病死率無明顯影響。原藝[25]遵循“病痰飲者，當以溫藥和之”的治療原則，選用小青龍湯通過發揮其溫中散寒、化飲止咳的作用，治療本病86例，治療組TNF-α、IL-6和中醫證候評分、血氣分析、急性生理慢性健康狀況評分較治療前均改善，且明顯優于對照組(P<0.05)。可有效抑制炎性反應，緩解支氣管痙攣，延緩肺組織損傷，進而顯著提高臨床療效。

3.3 自擬方藥 現代許多醫家采用自擬經驗方治療ARDS，亦取得了較好療效。于國強等[26]自擬方劑通腑泄熱方(大黃、葶藶子、梔子、萊菔子、赤芍、虎杖、枳殼、蒲公英、厚樸、甘草各 15 g)治療患者45例，觀察組總有效率為75.56%，高于對照組的66.67%(P<0.05)，可有效改善血氣指數，減少肺損傷評分，縮短機械通氣及住院時間，安全性較好。雷曼麗等[27]自擬中藥復蘇合劑(制附子30 g、龜板30 g、甘草15 g、砂仁15 g、麻黃10 g及干姜10 g)治療本病50例，觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，能顯著降低炎癥因子水平， 改善血氣分析指標， 且安全性值得肯定。顧言等[28]采用自擬具有解毒、清熱、平喘、活血等作用的清肺湯(金蕎麥30 g、魚腥草30 g、黃芩20 g、葶藶子20 g、熟大黃12 g、炙麻黃6 g)治療 ARDS 患者26例，清肺湯組呼出氣冷凝液(EBC)和血清內皮素-1(ET-1)、血清前列腺素E2(PGE2)水平均低于常規治療組(均P<0.05)，有助于控制炎性反應，減輕肺損傷，提高療效。薛禮美等[29]自擬中藥腸肺清顆粒(大黃、瓜蔞、葶藶子，三者按 3∶2∶1比例組成)沖化后鼻飼治療本病38例，治療組病死率為 31.57%，優于對照組57.89%，治療組治療后的PaO2/FiO2、血漿TNF-α、APACHEⅡ評分較對照組下降明顯(P<0.05)。可有效降低TNF-α等炎性介質的產生和釋放，并改善ARDS患者的PaO2/FiO2，降低ARDS病死率。任玨輝等[30]同樣自擬中藥清肺湯(金蕎麥30 g，魚腥草30 g，黃芩20 g，葶藶子20 g，熟大黃12 g，炙麻黃6 g)治療本病30例，治療組呼出氣冷凝液 (EBC)中和血清中的ET-1和8-異前列腺素(8-iso-PG)濃度低于常規治療組(P<0.05)，可改善ARDS患者體內炎性反應，減輕肺損傷程度，改善患者綜合情況。

3.4 成藥治療 王靜霞[31]采用參芪扶正注射液治療本病35例，觀察組患者病死率(22.86%)低于對照組(40.00%)，撤機率(68.57%)高于對照組(45.71%)(P<0.05)，觀察組心率、PaO2、TNF-α、IL-6和 IL-8較對照組顯著改善(P<0.05)，人參和黃芪兩種藥物補益肺氣，現代藥理也證實兩者具有增強機體免疫力及抗炎的效果，從而對ARDS有一定的改善作用。周莉等[32]選方天王補心丹治療本病42例，治療組機械通氣患者鎮靜效果滿意，易喚醒，譫妄發生率低，可縮短機械通氣時間、停用鎮靜劑后拔管時間(P<0.05)，且給藥途徑方便，價格低，可作為理想的 ICU 中成藥鎮靜劑推廣到臨床。楊林江等[33]采用痰熱清注射液治療本病62例，治療3、7 d觀察組ET-1、血管內皮生長因子(VEGF)及血管性假血友病因子(vWF)水平均低于同期對照組(P<0.01)，觀察組PO2、PCO2及PO2/FiO2均較對照組上升更為顯著(P<0.01) ，痰熱清注射液可減輕血管內皮的損傷，從而減輕肺水腫的發生，保護肺功能。姜小敢等[34]采用血必凈注射液治療本病30例，與對照組比較，試驗組TNF-α、IL-6、CRP、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)于第4、7天均明顯降低(P<0.05)，纖維蛋白原(FIB)、血小核計數(PLT)于第4、7天均明顯升高(P<0.05)，血必凈注射液可拮抗內源性炎性介質失控性釋放，改善凝血及呼吸功能，從而對ARDS患者有一定的輔助治療作用。

3.5 單藥治療 郭晉平等[35]觀察21例大黃對ARDS患者的臨床療效，結果治療組在氧合指數、APACHE-Ⅱ評分、C-反應蛋白(CRP)、IL-8、呼吸機脫機時間及生存率方面均有改善作用(P<0.05)，表明大黃能夠抑制ARDS患者的炎性反應、提高PaO2/FiO2、改善預后。王宇輝等[36]應用黃芪注射液治療本病50例，在第3天與第5天時與對照組相比，治療組PaO2/FiO2顯著增加(P<0.05)，血TNF-α、IL-1水平，血管外肺水(EVLWI)、肺血管通透性(PVPI)水平，肺泡灌洗液白蛋白水平均顯著降低(P<0.05)，治療組住 ICU 時間及住院時間均顯著低于對照組(P<0.05)。表明黃芪注射液可以有效降低ARDS患者的肺血管通透性，從而改善臨床預后。周剛等[37]觀察葶藶子對ARDS患者血管外肺水和氧合的影響，治療本病23例，治療組治療3、6 d后的心臟指數(CI)、EVLW、PVPI、PaO2/FiO2較對照組均有明顯改善(P<0.05)且機械通氣時間、住院天數和病死率均比對照組明顯減少(P<0.05)。葶藶子可提高ARDS患者心肌收縮力，降低肺毛細血管滲漏以減輕肺水腫，有效改善氧合。

4 實驗研究

綜觀近 5 年來中醫藥治療本病的實驗，醫家多采取自擬中藥復方及單味藥物進行研究，通過改善肺血管通透性、抑制炎性因子等多種機制發揮作用，取得了一定療效。江龍等[38]從中藥黃芪的干燥根莖中提取出黃芪多糖(APS)，以此干預ALI大鼠，發現APS 干預組肺組織濕重/干重比值(W/D)在各時點均明顯低于 ALI 模型組(P<0.01)，APS 干預組在12h后各時點大鼠血清TNF-α、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和IL-6濃度均低于ALI模型組(P<0.01)。認為APS能有效減輕 ALI，此作用與抑制 TNF-α、 ICAM-1 和 IL-6 的過度表達，減輕炎性級聯反應有關。谷志龍等[39]通過探討姜黃提取物對脂多糖(LPS)誘導ALI小鼠的治療，發現干預組小鼠血漿LPS明顯降低(P<0.01)，肺組織病理損傷程度下降，TLR4 mRNA及蛋白表達下調(P<0.01)，MyD88及核因子κB(NF-κB)表達下調(P<0.01)。認為姜黃素對LPS誘導的小鼠ALI有保護作用，其主要機制可能與抑制LPS-TLR4、激活MyD88-NF-κB信號轉導通路有關。秦麗等[40]通過觀察益氣活血中藥(黃芪、丹參)對LPS致ALI大鼠的防治作用，發現LPS造模組大鼠肺組織濕重/干重比值(W/D)、BALF中蛋白濃度及肺組織中TNF-α、IL-1β、IL-6含量均高于正常對照組(P<0.01)，且高于中藥治療組(P<0.05)，認為益氣活血中藥能夠降低LPS致ALI大鼠BALF中蛋白含量及肺組織中炎性因子的含量，減輕肺水腫和肺組織的病理損傷，起到防治ALI的作用。阮瓊等[41]通過研究宣肺通腑方(炙麻黃、苦杏仁、石膏、甘草、瓜蔞皮、大黃)干預LPS誘導的ALI大鼠，發現宣肺通腑方組肺組織髓樣分化蛋白-2(MD-2)、NF-κB蛋白及其基因表達明顯降低(P<0.01)。且大鼠肺組織病理改變明顯輕于模型組。認為宣肺通腑方能減輕ALI大鼠肺組織損傷，對肺損傷有保護作用，其機制可能與其降低ALI大鼠MD-2、NF-κB 蛋白及其基因表達有關。蘇中昊等[42]通過宣白承氣湯(生杏仁、石膏、瓜蔞皮，生大黃)對LPS誘導的ALI大鼠干預，宣白承氣湯組支氣管肺泡灌洗液蛋白含量、肺體指數、肺組織 CD14、核轉錄因子-κB mRNA和CD14蛋白染色陽性細胞面積率表達均降低(P<0.05或P<0.01)，肺組織病理改變明顯輕于模型組，認為宣白承氣湯對肺損傷的保護作用機制可能與其抑制肺組織CD14和NF-κB mRNA的表達有關。

5 結語與展望

流行病學顯示，ARDS近年來的發病率呈上升趨勢，是臨床當中常見的急危重癥，甚至可以與支氣管哮喘、胸部腫瘤、甚至肺栓塞、心梗等相提并論，明顯增加了社會以及經濟負擔。然而病因不同，ARDS的發病率也不盡相同，有研究顯示膿毒血癥導致的ARDS發病率高達25%～50%，另外大量輸血也可達40%，多發性創傷可達11%～25%，而嚴重誤吸時也可達9%～26%[43]。并且多種病因同時存在可明顯增高ARDS患病率。而相關研究證實ARDS發生的根本原因在于全身性炎性反應，而大量炎性因子的釋放在ARDS發生過程中發揮至關重要的作用[44]。所以在對膿毒癥ARDS常規治療中，有效控制炎性反應的發生，阻斷炎性因子的釋放與作用，對于疾病的控制及預后具有重要意義。

參考2008年中華中醫藥學會發布《中醫病證診斷療效標準》，ARDS屬中醫“喘證”、“暴喘”、“喘脫”、“肺脹”、“結胸”等范疇。本文通過回顧近5年ARDS的中醫藥研究近況，發現中醫學對本病具有獨到的認識，在本病的治療上收獲了一定的療效。然而現代各醫家對ARDS的病因病機、辨證分型及治則治法還缺乏統一的認識及標準，但歸納總結起來：本病病位主要在肺，涉及大腸、腎、心、脾、肝等；病因主要為外邪、痰濕、瘀血；病機為瘀毒組絡，百脈匯聚不利，清濁出入失常，氣機升降失司，進而宗氣無法貫心脈以行血，加重氣血瘀滯，水液失于布散而停積，日久氣陰耗損，陰損及陽，最終可致喘脫危癥。總屬 “本虛標實”之證。中醫各家在本病的臨床治療中，常采用的方法為辨證施治、古方化裁、自擬方藥、成藥以及單藥治療。這些方法獲得了一定的療效，但臨床上ARDS的證候相兼錯雜，現在的觀點大多缺乏整體性、全面性，往往忽略了各種病因之間的相互聯系，因而造成治療方法的單一，臨床治療效果一般。因此需要進一步系統的構建理論體系，規范的研究辯證方法，只有夯實中醫藥治療疾病的基礎，才能夠有效發揮中醫藥治療疾病的功效。

實驗研究方面中西醫相互結合，通過多種機制治療ARDS，實驗指標主要選取TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6、MD-2、TLR4 mRNA、NF-κB等。研究層次較深，范圍較廣，有利于深入了解中藥干預的作用機制。實驗造模多采用LPS氣道內滴注或尾靜脈注射的方法建立內毒素性急性肺損傷大鼠模型。造模標準比較統一，較為符合ARDS的病理機制。然而從實驗研究結果的橫向比較中不難發現，各家采用不同的中藥方劑對已驗證陽性結果的指標進行反復測驗，意義不大。而且中藥方劑之間的療效差異性尚缺乏統一的評定標準，同時也很難確定其療效機制具體為單一藥物還是綜合因素的影響。因此，我們需要更加嚴謹、科學、系統地設計實驗方案，深入探究藥物的作用機制，通過動物實驗觀察中醫藥療效，進而驗證和發展中醫理論，推進中醫藥的現代化發展進程。