口服復(fù)方黃黛片聯(lián)合ATRA對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）患兒的有效性及安全性探究

賈雯，曹文娟，郭書芳，宋艷艷

（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科，河南 鄭州 450000）

急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）是急性髓系白血病（AML）的一種特殊類型，特點(diǎn)是在骨髓等造血組織中，大量的白血病細(xì)胞不斷增生，并進(jìn)入外周血液，導(dǎo)致正常血細(xì)胞的產(chǎn)生被明顯抑制，是年輕人的惡性疾病中發(fā)病率最高的疾病[1]。APL患者的骨髓和外周血中主要是原始細(xì)胞，主要臨床表現(xiàn)有貧血、出血和感染等。APL是急性白血病中風(fēng)險(xiǎn)程度極高的一種類型，出血癥狀較其他類型的白血病更明顯，發(fā)生率可達(dá)72%～94%，且往往是彌散性血管內(nèi)凝血[2-3]。如果不能得到及時(shí)治療，患者常在半年內(nèi)死亡。采用全反式維甲酸（ATRA）進(jìn)行誘導(dǎo)分化治療是APL的一種常用治療方案，雖然體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)ATRA能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株和APL原代細(xì)胞分化，但在實(shí)際應(yīng)用中，單用ATRA還面臨早期復(fù)發(fā)、中位CR期短等問題[4-5]。探討有效的聯(lián)合用藥方式以增強(qiáng)療效，對(duì)于臨床治療APL具有重要意義。本研究根據(jù)以上理論，聯(lián)合使用復(fù)方黃黛片和ATRA治療APL患兒，觀察分析該方案的應(yīng)用價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年12月—2018年2月收治的APL患兒76例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查確診為APL；②首診患兒；③首次接受治療的患兒；④患兒家屬知情本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究過程中所用藥物過敏的患兒；②合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、肺等重要臟器的功能障礙的患兒；③合并其它系統(tǒng)腫瘤的患兒。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組與對(duì)照組，各38例。對(duì)照組男21例，女17例；平均年齡（8.21±2.82）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（19.45±4.15）kg/m2。觀察組男19例，女19例；平均年齡（7.92±3.15）歲；BMI（20.61±4.63）kg/m2。兩組患兒性別、年齡、BMI等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組：給予ATRA治療，40 mg/d，tid。服用2周后停藥2周，1個(gè)月為1周期，連續(xù)用藥7個(gè)周期。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服復(fù)方黃黛片（安徽省天康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20090788，規(guī)格：0.27 g/粒）0.135 g/（kg·d）。服藥4周后停藥4周，2個(gè)月為1周期，連續(xù)用藥4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組完全緩解（CR）率、CR時(shí)間及早期死亡率；②兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

CR評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：外周血中無白血病細(xì)胞，原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞≤5%。

早期死亡：確診30 d內(nèi)死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CR率、CR時(shí)間及早期死亡率

觀察組CR率高于對(duì)照組，CR時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組早期死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒CR率、CR時(shí)間及早期死亡率比較

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組高白細(xì)胞血癥、骨髓抑制、心功能異常、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患兒均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

隨著新型靶向藥物的研發(fā)應(yīng)用和新的治療方案的不斷探討，APL的治療取得了重大進(jìn)展，已成為一種可治愈的惡性疾病，其中應(yīng)用最廣泛的藥物為ATRA[6]。ATRA是維生素A在動(dòng)物體內(nèi)的中間代謝產(chǎn)物，具有較廣泛的生理學(xué)活性，參與脊椎動(dòng)物的生長發(fā)育和細(xì)胞分化過程，還可調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物在胚胎過程中的形態(tài)形成[7]。20世紀(jì)80年代該藥已用于治療APL，它的出現(xiàn)極大的提高了APL的療效和預(yù)后[8]。但單獨(dú)應(yīng)用ATRA治療APL仍然面臨復(fù)發(fā)、耐藥等問題，探究在使用ATRA的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物以進(jìn)一步提高療效，是臨床研究的重要課題[9-10]。

既往已有研究采用砒霜（ATO）聯(lián)合ATRA治療APL，雖然研究結(jié)果顯示ATO聯(lián)合ATRA可顯著提高患兒的CR率、長期總生存率和長期無病生存率，但是早期死亡仍然是導(dǎo)致治療失敗的重要原因。復(fù)方黃黛片的主要成分為青黛、雄黃、太子參、丹參，其中雄黃的有效成分四氧化四砷，能夠通過破壞PML/RARα融合基因誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡；丹參酮是丹參中的一種脂溶性菲醌化合物，能夠顯著提高細(xì)胞分化基因的表達(dá)，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的分化。且相較于ATO，復(fù)方黃黛片無需靜脈用藥，具有更高的安全性，可減少患者的住院天數(shù)，避免長期靜脈用藥導(dǎo)致的靜脈炎等并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方黃黛片和ATRA治療APL患兒，結(jié)果顯示，觀察組具有更高的CR率和更短的CR時(shí)間，雖然兩組患兒的早期死亡率并無明顯差異，但仍可說明聯(lián)合用藥能夠使患兒在更短的時(shí)間內(nèi)獲得更高的緩解率，及時(shí)阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展。就安全性而言，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，表明該聯(lián)合用藥方案具有較高的安全性。

綜上所述，復(fù)方黃黛片聯(lián)合ATRA治療APL患兒能使患兒在更短的時(shí)間內(nèi)獲得更高的完全緩解率，且安全性較高。雖然同ATO聯(lián)合ATRA方案一樣，并不能有效避免患兒的早期死亡，但具有口服給藥的優(yōu)點(diǎn)，故值得臨床推廣應(yīng)用。