根據(jù)小檗堿PK/PD參數(shù)制定的用藥方案與臨床常規(guī)方案的療效比較

鄧昕，宋香清

（1.鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州 450035；2.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410013）

小檗堿作為抗菌止瀉藥用于治療感染性腹瀉，療效確切，抗菌譜廣，對多種G+菌和Gˉ菌等均有抑制或殺滅作用[1]。眾所周知，我國中成藥藥品說明書的內(nèi)容均相對簡單，往往缺乏與功能主治有關(guān)的安全性與有效性數(shù)據(jù)，對不同病因引起的疾病其用法用量基本一致。用于細(xì)菌性腹瀉的小檗堿也不例外。在我院對于任何細(xì)菌引起的成人急性腹瀉，臨床在采用小檗堿治療時(shí)慣于以說明書為主，采用0.1～0.3g，tid的常規(guī)方案。但不同致病菌的有效抑（殺）菌濃度是不同的，由此導(dǎo)致的方案策略也應(yīng)不同。上述常規(guī)方案對常見細(xì)菌引起的腹瀉是否有效或合理，目前尚無報(bào)道，也無相關(guān)理論研究。小檗堿作為中藥單體抗菌制劑，PK/PD效應(yīng)理論上與單一的化學(xué)抗菌藥相似，本研究通過比較常規(guī)方案的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（）與細(xì)菌MIC來初判常規(guī)方案的效果并進(jìn)行優(yōu)化方案制定，比較常規(guī)方案與優(yōu)化方案的療效，以期為優(yōu)化小檗堿的用法用量，提高臨床療效提供參考。

1 基于PK/PD理論的常規(guī)方案的療效初判

1.1 小檗堿的PK參數(shù)

據(jù)報(bào)道[2]，人單次口服0.3 g鹽酸小檗堿，其藥動(dòng)學(xué)模型符合一室開放模型，吸收半衰期（t1/2ka）為（0.78±0.03）h，消除半衰期（t1/2ke）為（2.94±0.14）h，達(dá)峰時(shí)間（tmax）為（2.37±0.04）h，血藥峰濃度（Cmax）為（395±110）μg/L，藥時(shí)曲線下面積（AUC0→∞）為（3028±1188）μg·h/L，提示小檗堿口服后可吸收并能達(dá)到一定的血藥濃度。另有研究發(fā)現(xiàn)[3]，人口服0.4 g小檗堿，30 min后血藥濃度即可達(dá)到1000 μg/L左右，但每隔4 h連續(xù)服藥5次，血藥濃度卻不見升高。根據(jù)一室模型單次口服給藥的血藥峰濃度及相關(guān)速率常數(shù)公式：

式中Cmax為峰濃度，F(xiàn)為吸收分?jǐn)?shù)，X0為初始給藥劑量，V為表觀分布容積，K為速率常數(shù)（吸收相時(shí)為吸收速率常數(shù)Ka，消除相時(shí)為消除速率常數(shù)Ke（或以K表示）），t1/2為半衰期。

由于同一藥物V、t1/2值等一般情況下為定值，故在此直接引用上述研究的Cmax、tmax、t1/2ka、t1/2ke等結(jié)果以求得小檗堿吸收部位的初始血藥濃度（FX0/V）、Ka和Ke（或K）。結(jié)果，F(xiàn)X0/V為799.9 μg/L（該值可能因個(gè)體不同存有一定差異），Ka為0.89/h，K為0.24/h（此兩值一般不因個(gè)體而變化，即為定值）。

1.2 小檗堿口服后的血藥濃度

根據(jù)多次口服給藥的藥動(dòng)學(xué)公式計(jì)算多次口服藥物達(dá)穩(wěn)后的（Cmax）ss、（Cmin）ss和（），由于這些公式在一些書中均有推導(dǎo)，在此直接應(yīng)用結(jié)論，相關(guān)公式如下：

式中C為多次口服給藥的血藥濃度，（Cmax）ss為達(dá)穩(wěn)后最高血藥濃度，（Cmin）ss為達(dá)穩(wěn)后最低血藥濃度，為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，τ為給藥間期，t為第n次給藥后下次給藥前的任意時(shí)間點(diǎn)，n為給藥次數(shù)，tmax為達(dá)峰時(shí)間。

以小檗堿常規(guī)方案的給藥上限0.3 g，tid為例，計(jì)算該方案多次口服后的（Cmax）ss、（Cmin）ss和。將1.1項(xiàng)的FX0/V、Ka、K及τ值（因一日3次給藥，設(shè)每8 h給藥一次，則τ=8）代入上述公式，求得多次口服給藥達(dá)穩(wěn)后的tmax、（Cmax）ss、（Cmin）ss及分別為 0.42 h、843.58 μg/L、187.87 μg/L 和 461.1 μg/L。

1.3 小檗堿對常見細(xì)菌性腹瀉致病菌的MIC

急性細(xì)菌性腹瀉的常見致病菌主要有志賀氏菌、腸道沙門氏菌、彎曲菌、霍亂弧菌、變形桿菌及大腸桿菌。研究顯示[4]，小檗堿對上述致病菌均有一定程度的抗菌效應(yīng)，并對變形桿菌、大腸桿菌、腸道沙門氏菌及志賀氏菌的MIC分別為1 000 μg/L、250 μg/L、1 000 μg/L 和 500 μg/L。

1.4 小檗堿與細(xì)菌MIC的比較及常規(guī)方案的療效初判

小檗堿常規(guī)給藥上限方案（0.3 g/次，tid）達(dá)穩(wěn)后的為461.1 μg/L，僅大于大腸桿菌的MIC。提示，該方案可能僅對大腸桿菌以及MIC較低的致病菌引起的腹瀉有一定療效，而對變形桿菌、腸道沙門氏菌和志賀氏菌等MIC較高的致病菌引起的腹瀉療效可能并不理想。

2 基于PK/PD理論的優(yōu)化方案制定及其療效初判

假設(shè)將常規(guī)方案改為每4 h給藥一次，一次口服0.4 g，依據(jù)公式⑦可得到該方案為 1216.8 μg/L，高于上述所有致病菌的MIC。理論上，該方案對上述所有致病菌引起的腹瀉均有良好療效。同時(shí)，該方案的擬定與理論值與相關(guān)研究[3]的“人每次口服0.4 g小檗堿，每隔4 h給藥一次，連續(xù)口服5次，血藥濃度基本維持在1 000 μg/L左右”的結(jié)果，相符。

3 優(yōu)化方案與常規(guī)方案

3.1 一般資料擇取某院2017年1月—2018年6月住院患者中，同時(shí)滿足下列所有標(biāo)準(zhǔn)者作為研究對象共86例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)合臨床癥狀、體征及相關(guān)檢查等，根據(jù)《傳染病學(xué)》、《內(nèi)科學(xué)》第7版診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，確診為急性細(xì)菌性腹瀉者；②年齡18～50歲；③急性病程小于5 d；④試驗(yàn)前2個(gè)月未接受任何抗菌治療或雖用過但判斷“無效”者；⑤同意接受試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常者、妊娠期或哺乳期婦女、病毒性和寄生蟲性腹瀉患者、復(fù)雜性感染需同時(shí)聯(lián)用其他抗菌藥治療者、具有胃腸道疾病影響口服藥物吸收者以及小檗堿過敏者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者按臨床病型、首次就診日期及患者生日的均數(shù)隨機(jī)分成觀察組和對照組，各43例。觀察組男23例，女20例，平均年齡（44±15）歲，平均病程（2.3±0.3）d；對照組男22例，女 21 例，平均年齡（47±14）歲，平均病程（2.2±0.4）d；兩組患者年齡、性別及病程方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。

3.2 治療方法兩組患者除補(bǔ)液、維生素及礦物質(zhì)等對癥治療外，均不加用其他消炎止痛、收斂止瀉藥，在此基礎(chǔ)上單用鹽酸小檗堿片（北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.1 g/片）治療。對照組：每次口服0.3 g，每8 h一次；觀察組：每次口服0.4 g，每4 h一次。兩組患者感染致病菌相同時(shí)療程相同，根據(jù)臨床病型為5～ 10 d。

3.3 觀察指標(biāo)治療前后的癥狀（發(fā)熱、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、大便性狀及次數(shù)）和體征（壓痛程度），大便常規(guī)、大便培養(yǎng)及藥物不良反應(yīng)。

3.4 療效標(biāo)準(zhǔn)以發(fā)熱、腹瀉、腹痛、大便常規(guī)及大便培養(yǎng)5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)評估療效：①痊愈：急性病例7 d內(nèi)上述指標(biāo)轉(zhuǎn)陰；②有效：急性病例10 d內(nèi)上述指標(biāo)轉(zhuǎn)陰；③無效：不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

總有效率=（痊愈＋有效）/總例數(shù)×100%。

不良事件及實(shí)驗(yàn)室異常與藥物因果關(guān)系，按“與藥物最可能有關(guān)”的情況分2級評定：是/不明；否。是或不明計(jì)為不良反應(yīng)，據(jù)此計(jì)算發(fā)生率。

3.5 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 結(jié)果

4.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

4.2 細(xì)菌學(xué)療效

兩組菌檢陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組細(xì)菌清除率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組細(xì)菌學(xué)療效比較

4.3 不良反應(yīng)

觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀3例，藥熱和皮疹各2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.28%；對照組出現(xiàn)惡心癥狀2例，藥熱1例以及皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

5 討論

給藥方案理應(yīng)根據(jù)藥物的PK/PD參數(shù)確定，如阿莫西林根據(jù)其PK/PD參數(shù)制定的方案就較常規(guī)方案療效顯著[5]。目前PK/PD理論用于中藥的研究也有報(bào)道[6-8]，但主要用于中藥成分的體內(nèi)代謝行為、藥效物質(zhì)辨識(shí)及復(fù)方配伍規(guī)律等[9]，尚未真正用于臨床提出基于此理論的給藥方案，雖有基于PK/PD理論的中藥日服次數(shù)合理性評價(jià)模式的報(bào)道[10]，但也僅為理論報(bào)道和研究設(shè)想，并未提出具體方案。中成藥，尤其是復(fù)方中藥，由于成分及藥理作用的復(fù)雜性，很難簡單地將PK/PD理論用于中藥的方案制定。而諸如小檗堿這種單體抗菌成分，我們可以嘗試性地應(yīng)用PK/PD理論指導(dǎo)其合理用藥。

本文通過比較常規(guī)方案的理論值與腹瀉常見致病菌的MIC，初步判斷了常規(guī)方案的治療效果與可優(yōu)化性，并比較了常規(guī)方案與優(yōu)化方案的臨床療效。與致病菌MIC的理論比較結(jié)果可知，常規(guī)方案的僅大于大腸桿菌的MIC，可能只對大腸桿菌及MIC較低的致病菌引起的腹瀉有療效，而對變形桿菌、腸道沙門氏菌和志賀氏菌等MIC較高的致病菌引起的腹瀉可能并無療效，因此該方案的抗菌譜很窄。為優(yōu)化抗菌治療，根據(jù)PK/PD理論，適當(dāng)提高給藥劑量與縮短給藥間隔可增大體內(nèi)血藥濃度進(jìn)而提高療效，該方案存在優(yōu)化可能性。臨床療效觀察的細(xì)菌學(xué)比較結(jié)果提示，常規(guī)方案對福氏痢疾桿菌和大腸桿菌有效，對部分志賀氏菌有效，而對腸道沙門氏菌和變性桿菌無效，而優(yōu)化方案對上述致病菌均有效，并且兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。這一研究結(jié)果說明：①常規(guī)方案的臨床實(shí)際效果與通過與致病菌MIC的比較得到理論結(jié)果相同，反映了通過與致病菌MIC的比較來判斷方案效果與優(yōu)化方案的可行性；②基于小檗堿PK/PD參數(shù)制定的優(yōu)化方案較常規(guī)方案具有更高的臨床療效和相似的安全性，提示在藥物安全性得到保證時(shí)可通過提高用藥劑量和改變用藥間期來提高療效，突破“臨床給藥方案拘于常規(guī)用法或說明書”的思想。

文中有關(guān)小檗堿及常見致病菌的PK/PD參數(shù)均取于前人研究的群體值，具有一定代表性。但實(shí)際中，對具體的個(gè)體和致病菌，還應(yīng)根據(jù)個(gè)體的生理、病理狀況以及近期不同致病菌對小檗堿的耐藥程度，獲得小檗堿真實(shí)的PK/PD參數(shù)，以更為準(zhǔn)確地制定基于該理論的給藥方案。