1 例磷酸氯喹治療重型新型冠狀病毒肺炎的實踐與藥學監護*

蘭 艷，劉少華，張 松，王雨來，盧 振

（鄂東醫療集團黃石市中心醫院·湖北理工學院附屬醫院藥學部，湖北 黃石 435000）

2019年12 月，新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）疫情暴發并在全球蔓延。我國的流行病學調查資料顯示，新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）具有高度傳染性，雖COVID－19 患者多表現為輕癥，病死率低，但嚴重威脅著人類的生活和生命健康[1]。2020年2月18日，國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》首次將磷酸氯喹作為抗病毒治療方案之一[2]。在此，探討了1 例磷酸氯喹用于COVID－19 治療的臨床實踐與藥學監護。現報道如下。

1 患者情況及治療經過

患者，男，46 歲，55 kg，主訴“發熱12 天”。12 d 前，患者自覺發熱，伴咳嗽，于某院就診，診斷為COVID－19，予抗感染、抗病毒等治療。患者反復發熱，持續9 d，體溫最高達39.7 ℃，伴乏力；腹瀉，稀水樣大便，持續5 d；近4 d，咳嗽，咳白黏痰，痰中帶血，暗紅色。2020年2月17日轉入我院重癥醫學科繼續治療，無藥品不良反應史，無家庭遺傳病史。入院體格檢查示神志清楚，體溫36.2℃，脈搏77 次／分，呼吸35 次／分，血壓145／85mmHg，血氧飽和度96%，雙肺可聞及濕羅音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，雙下肢無浮腫。輔助檢查，血細胞分析示白細胞計數7.89×109／L，中性粒細胞百分數92.8%，淋巴細胞分數4.4%，淋巴細胞計數0.35×109／L；核酸檢測示，SARS－CoV－2 ORF1ab（＋），N（＋）；肺部CT 示雙肺見多發磨玻璃影。入院診斷為COVID －19（重型），呼吸衰竭。給予鹽酸阿比多爾分散片0.2 g（每日3次）口服，重組人干擾素α －1b 注射液30 mg ＋0.9%氯化鈉注射液10 mL（每日2 次）氧氣霧化，利巴韋林注射液500 mg ＋0.9%氯化鈉注射液250 mL（每12 h 1次）抗病毒治療，給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g（每日1 次）抗細菌感染治療。

2月18日，訴活動后氣促。神志清楚，體溫36.2 ℃，脈搏78 次／分，呼吸33 次／分，血壓140／80 mmHg，鼻吸氧3 L／min，血氧飽和度97%；血細胞分析示超敏C反應蛋白＞5.00 mg／L，C 反應蛋白19.16 mg／L，白細胞計數8.48×109／L，中性粒細胞百分數88.5%，淋巴細胞百分數6.1%，淋巴細胞計數0.52×109／L；血氣分析示pH 校正值7.50，二氧化碳分壓校正值29.20 kPa；血生化示天門冬氨酸氨基轉移酶41 U ／ L，丙氨酸氨基轉移酶97 U ／ L；余正常。給予異甘草酸鎂注射液150 mg ＋5%葡萄糖注射液250 mL（每日1 次）護肝治療。

2月20日，訴活動后仍氣促，咳嗽。體溫36.5 ℃；鼻導管吸氧，血氧飽和度98%；CT 示雙肺見多發條索影及散在磨玻璃影（較前加重），余同前。加用磷酸氯喹片500 mg （每日2 次）抗病毒治療，停用鹽酸阿比多爾分散片、利巴韋林注射液。

2月23日，訴睡眠差，無咳嗽、胸悶氣促。體溫36.6 ℃；血生化示天門冬氨酸氨基轉移酶33 U／L，丙氨酸氨基轉移酶65 U／L；血細胞分析示白細胞計數7.77×109／L，中性粒細胞百分數74.2%，淋巴細胞百分數12.1%；CT 示雙肺仍存在散在磨玻璃影（較前好轉）；咽拭子示SARS－CoV－2 抗體IgG 44.49 AU／mL，IgM 69.67 AU／mL；余同前。停用莫西沙星氯化鈉注射液、異甘草酸鎂注射液。

2月25日，訴失眠、興奮，無咳嗽、胸悶氣促。體溫36.1 ℃；CT 示雙肺少量磨玻璃影。

2月26日，訴仍失眠。一般情況穩定，停用磷酸氯喹片。

2月28日，失眠癥狀改善，無咳嗽、胸悶氣促，無發熱。CT 示雙肺癥狀明顯好轉；咽拭子示SARS－CoV－2抗體IgG 33.21 AU／mL，IgM 39.11 AU／mL。病情由重癥轉化為輕癥，因咽拭子結果未轉陰，停用所有藥物，轉入某醫院繼續治療。

2 用藥分析

2.1 不良反應

患者入院第4 天，臨床癥狀及體征有所改善，但肺部CT 結果顯示較前加重，醫師停用阿比多爾及利巴韋林，加用磷酸氯喹片抗病毒治療。2月23日、25日及26日分別訴睡眠差、失眠興奮及失眠，其間使用的藥物包括莫西沙星、異甘草酸鎂、磷酸氯喹及重組人干擾素。

通過查閱藥品說明書及檢索萬方數據庫、中國知網數據庫、Pumbed 及Embase 數據庫等，尚未檢索到重組人干擾素及異甘草酸鎂致失眠興奮等神經系統毒性的文獻報道。

莫西沙星為氟喹諾酮類藥物，常見的不良反應包括神經毒性反應，但根據一項莫西沙星的文獻分析顯示，該藥致神經系統毒性的發生時間60%以上是在用藥后的1 ～3 d[3]，且患者停用莫西沙星后失眠興奮癥狀并未改善，從時間相關性及停藥后改善情況判斷，該失眠癥狀由莫西沙星引起的可能性較小。

神經系統毒性反應是磷酸氯喹引起的常見不良反應之一。患者使用磷酸氯喹4 d 后出現睡眠差，且癥狀隨使用時間的延長而加重，停藥后癥狀改善。根據藥品不良反應／事件可能性分析Naranjo 概率評分標準[4]，該患者的神經系統癥狀由磷酸氯喹片引起的概率等級為“很可能”。并且，該患者在使用磷酸氯喹的同時使用了莫西沙星，不排除增加了發生神經系統毒性反應的幾率。

2.2 臨床有效性

患者入院后使用利巴韋林、阿比多爾及重組人干擾素4 d 后療效不明顯，停用利巴韋林及阿比多爾，聯合給予重組人干擾素和磷酸氯喹片6 d 后，臨床癥狀好轉，且CT 結果顯示較前改善，提示磷酸氯喹聯合應用干擾素對重型COVID－19 患者有一定的抗病毒作用。一項氯喹治療COVID－19 有效性及安全性的系統性回顧分析顯示，氯喹可有效抑制COVID－19 的體外復制[5]。但是否存在臨床效應，還需要進一步研究。

3 藥學監護

3.1 抗病毒潛力

氯喹是廣泛用于治療瘧疾和自身免疫性疾病的藥物，也是世界衛生組織藥品清單中的基本藥物之一，因其經濟性和安全性而被臨床廣泛應用[6]。2003年嚴重急性呼吸綜合征（SARS）暴發期間，發現氯喹可有效預防和阻滯SARS 病毒在細胞中的復制[7]。2013年暴發的急性中東呼吸綜合征（MERS）疫情期間，發現氯喹在低濃度下可抑制MERS 病毒的復制[7]，具有潛在的抗病毒作用。

3.2 抗病毒機制

SAVARINO 等[8]、VINCENT 等[9]將氯喹可能的抗病毒機制分析概括為以下幾點：一是可通過提高病毒／細胞融合所需的細胞內pH 而抑制病毒入侵的G 蛋白融合、組織蛋白酶B 和L 的低pH 依賴靶點；二是可抑制SARS－CoV－2 感染中后期產生的腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細胞介素－6（IL－6）的產生和釋放，通過免疫調節作用以緩解自身的過度免疫效應，減少免疫性病理性損傷；三是可干擾與冠狀病毒結合的人細胞表面血管緊張素轉換酶2（ACE2）的糖基化，從而干擾細胞與病毒受體結合，抑制感染。但氯喹的抗病毒機制還需進一步深入研究與探討。

3.3 臨床應用

藥代動力學：健康人單次口服氯喹150 ～600 mg后，呈非線性藥代動力學特征。口服后迅速吸收且完全，生物利用度達78% ～89%，服藥后2 ～5 h 達峰濃度（Cmax）。血漿蛋白結合率約55%，血藥濃度維持較久，消除半衰期達2.5 ～10 d。在動物組織分布中，廣泛分布于肝臟、腎臟、脾臟等器官，組織濃度是血漿濃度的200 ～700 倍。主要經肝臟代謝，其代謝產物為去乙基氯喹、雙脫乙基氯喹和7－氯－4－氨基喹啉，并且氯喹原形和去乙基氯喹均能發揮藥理活性。氯喹約50%以原形經腎臟排泄，并且排泄速率可隨尿液的酸化而加快[10]。

用法用量：根據武漢病毒研究所對COVID－19 的體外試驗發現，氯喹對COVID－19 的抗病毒EC50和抗病 毒EC90分 別為1.13 μmol ／ L 和6.90 μmol ／ L，與氯喹用于治療類風濕關節炎（500 mg ／ d）的血漿濃度接近，推薦用于抗COVID － 19 的有效劑量可能為500 mg／d[11]。該患者46 歲，體質量55 kg，故使用的磷酸氯喹用量為診療方案[2]推薦用量500 mg，每日2 次。

3.4 用藥監護

氯喹是已在臨床使用了76年的“老藥”，處方劑量下的耐受性和安全性良好。但韓國用于預防流感的臨床試驗研究發現，磷酸氯喹500 mg／d、使用1 周，此后11周以每周500 mg 的用量維持預防，可引起較多的藥品不良反應[12]，提醒臨床使用該藥品時需關注其不良反應。氯喹的常見不良反應包括心律失常、胃腸道反應、血細胞下降、皮疹及視力受損等。近期，羅敏等[13]基于FAERS 對氯喹不良反應的統計和分析顯示，報告的藥品不良反應心臟器官類疾病最多（20.36%），其次是神經系統疾病及精神病類。為減少藥品不良反應的發生，應避免氯喹與肝素、洋地黃類藥物、強的松龍、左氧氟沙星、莫西沙星等聯用。該患者在使用磷酸氯喹期間出現了失眠興奮癥狀，且與莫西沙星聯用，是臨床需密切關注的因素。

僅以介紹我院1 例重型COVID－19 患者使用磷酸氯喹個案為例，闡述其臨床應用需關注的安全要點及可能的有效性，并非說明磷酸氯喹是治療COVID－19 的確切有效藥物。截至2020年3月22日，在中國臨床試驗注冊中心注冊、以氯喹治療COVID－19 的各類研究項目共計23 項。該藥在COVID－19 治療中的有效性還需上述各類臨床研究試驗證實。