Ⅰ期藥物臨床試驗中靜脈輸液常見問題及對策*

朱 蓓，馬曾慶，馬夢圓，3，孫魯寧，，王永慶，周 辰△

（1. 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構，江蘇 南京 210029； 2. 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床藥理研究室，江蘇 南京 210029； 3. 徐州醫(yī)科大學藥學院，江蘇 徐州 221004）

新藥從研發(fā)到上市要經歷漫長的過程，其中Ⅰ期藥物臨床試驗是首次將新藥應用于人體，旨在觀察藥物對健康受試者或患者的安全性和毒性，收集藥代動力學相關參數，確定最大耐受劑量[1]。口服和靜脈輸液是Ⅰ期藥物臨床試驗中最常見的給藥方式。靜脈輸液時，要求受試者在相應時間內輸注規(guī)定劑量的藥物，并保證輸液速率、藥物濃度和輸液總體積保持一致。其精準度直接決定藥物進入體內的相對量，對藥代動力學、藥物效應學結果有巨大影響，對藥物臨床試驗的完成質量至關重要。本研究中結合本院開展的“注射用右旋蘭索拉唑健康受試者單次和多次給藥的耐受性、藥代動力學及藥物效應學研究”（臨床批件號：2016L01909）20 mg 劑量組中受試者的靜脈輸液實際情況，探討和分析Ⅰ期藥物臨床試驗中靜脈輸液相關問題，以提高輸液的精準度，確保試驗質量。現報道如下。

1 流程

1.1 配藥

試驗藥物配置遵循“現配現用”原則。給藥前，研究護士進行生物安全柜消毒，洗手消毒，戴好口罩、帽子和手套，核對醫(yī)囑單、藥物批號、器械批號、受試者姓名等。因配制藥液需經排氣及后續(xù)輸液泵校準，故采取“超量配置”原則。同一劑量組中，將同一劑量的試驗藥／對照藥溶于相應體積的溶劑，使藥液濃度保持一致。連接輸液皮條后進行排氣，記錄排氣后的輸液袋總質量（W總）。

1.2 校準輸液泵

輸液泵能保證藥液勻速、穩(wěn)定、準確地泵入受試者體內[2]。使用前，將其固定于輸液架上，將精密過濾輸液器按要求卡入輸液泵內部卡槽內，進行相應校準調試程序，配套使用精密量筒。結束后，記錄所消耗的藥液體積，換算成質量（W1）。輸液泵校準可重復2 ～3 次，以確保輸液的準確性。校準結束后，在輸液泵程序中輸入相應輸液體積、輸液速率，試驗中始終保持輸液參數一致。

1.3 給藥

研究護士安置受試者至相應床位，取坐位，檢查留置針是否通暢及在位，檢查輸液袋是否完整、滲漏及輸液澄明度，連接輸液皮條頭皮針與留置針。給藥前，研究護士需再次核對受試者姓名、試驗藥物信息、給藥醫(yī)囑單，確認無誤后，打開輸液皮條流速調節(jié)器、皮條卡扣及留置針卡扣，啟動輸液泵，記錄開始輸液的時間。輸液過程中觀察輸液是否通暢，注射部位是否漏液、紅腫，輸液泵是否報警，受試者是否有不適。輸液過程中若輸液泵提示故障，應立即關停輸液泵并記錄故障發(fā)生時間，迅速檢查輸液手有無腫脹，留置針及輸液頭皮針是否有彎折，是否有漏液等，排除故障后方可啟動輸液泵。

1.4 計算輸液量

當輸液量達到設定值時，輸液泵發(fā)出提示音提示輸液結束，此時關閉輸液泵，記錄結束時間。研究護士小心拔下輸液皮條頭皮針，將輸液袋連同輸液皮條從輸液架及輸液泵取下，稱定輸液后輸液袋質量（W2），并根據公式W實＝W總- W1- W2計算實際輸液量，判斷輸液量是否符合試驗要求。

本臨床試驗的20 mg 劑量組共納入37 例受試者，分別輸注陽性對照藥與試驗用藥。該劑量組總計完成361 次靜脈輸液，其中1 例受試者因首次輸液時藥物劑量偏差較大（實際輸液量小于規(guī)定輸液量的90%）而退出試驗，其余36 例受試者中12 例予陽性對照藥，24 例予試驗用藥，每例輸液10 次。Levene 檢驗顯示，對照組與試驗組實際輸液量差異無統(tǒng)計學意義（P ＝0.432＞0.05），360 例次的實際輸液量與設定量偏差范圍為-3.32% ～5.57%。

2 常見問題

2.1 藥液外滲

藥液外滲是指靜脈藥液在靜脈以外的軟組織發(fā)生滲漏，是靜脈輸液時的常見問題[1]，主要表現為皮膚反應（包括脹痛、紅腫、變硬）及循環(huán)受阻[3]。藥液外滲導致藥物進入人體內的實際劑量偏小，影響試驗結果。其主要原因有：1）藥液的理化性質，包括藥液的滲透壓、酸堿度及藥液的刺激性等。化學治療藥物、甘露醇等具有較強刺激性，可能會破壞內皮細胞，導致血管淤血，增加血管內壓并引起組織炎癥及水腫，從而導致藥液外滲[4]。2）護理人員的操作不當。相關護理人員操作方法不規(guī)范，操作不熟練，不能一次穿刺成功而導致。3）受試者的體質。部分受試者靜脈較細小或有硬化，加大了穿刺難度，造成藥液外滲[5]。

2.2 輸液泵故障

常見問題是輸液管堵塞及輸液管有氣泡，導致輸液完成時間延后，影響后續(xù)生物樣本采集時間，從而影響藥代動力學結果。這常是由于輸液時患者體位、姿勢不對而造成輸液管彎折及排輸液管內氣泡不完全所致。

2.3 受試者暈針

有些受試者輸液時會出現緊張、害怕、焦慮等情緒，產生心理壓力[6]，并對臨床治療及護理產生抵觸情緒，甚至對靜脈輸液有較嚴重的恐懼感[7]。可能出現頭暈、頭痛及極度焦慮、緊張的情況，增加輸液難度，甚至影響試驗結果。

3 對策

3.1 定期培訓相關人員

對操作人員進行系統(tǒng)的《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》、臨床試驗技術及標準操作規(guī)程的培訓。試驗開始前制訂藥液配制及給藥規(guī)范操作流程規(guī)范，研究護士、藥師及相關人員應于給藥前嚴格執(zhí)行查對制度，核對試驗藥物的名稱、劑型、劑量、給藥時間、給藥量、給藥途徑、受試者姓名及編號是否正確。

3.2 精準配制藥液

護理人員配藥時需嚴格合規(guī)，溶劑應沿試驗藥物瓶壁緩慢推注，并適當反復振搖，使試驗藥物充分溶解，并避免沾染瓶壁。待藥物充分溶解后，方可吸取，并向試驗藥物瓶內注入適量空氣，使瓶內壓力提高而易于吸出藥液且避免殘留。吸液時瓶身應盡量保持垂直狀態(tài)，斜面向下插入針頭進行吸液，將藥液注入輸液袋中。通常情況下，在瓶口處都會剩余少量藥液，此時可將注射器針頭適當調至瓶塞邊緣處，吸凈剩余藥液。

3.3 輸液／采血時選擇合適的靜脈

根據臨床試驗的有關規(guī)定有計劃、合理地選擇、使用靜脈。推薦選擇較粗、較直的血管，避開在關節(jié)、血管的交叉處穿刺，需在手臂遠端到近端進行密集采血時，建議受試者選擇靜脈留置針[8]。其導管質地柔軟，相比鋼針對血管損傷較小，可使受試者維持正常的活動，且活動時不易發(fā)生外滲，并可在采集血液樣本時減少穿刺次數，延長血管利用的時間[9]。

3.4 加強輸液泵維護

大部分醫(yī)院缺乏常規(guī)的靜脈輸液泵維護保養(yǎng)制度及規(guī)范的年檢要求，多在輸液泵報錯、出現故障后才進行相應維修，且缺乏日常保養(yǎng)。靜脈輸液泵可通過特定程序精準控制輸液[10]。但長時間使用后，會出現磨損和老化，如不適當保養(yǎng)，故障發(fā)生率會顯著增加[11]。特別是在Ⅰ期藥物臨床試驗中，輸液泵使用較頻繁，其流量、阻塞報警值等參數會因長期使用而產生較大波動[12]。輸液時發(fā)生輸液泵故障會直接影響藥物進入受試者體內的狀況，影響試驗結果，甚至會因輸液量不當而使受試者被迫退出試驗。故應定期維護保養(yǎng)輸液泵，并每年對其進行質量檢測和校準，保證臨床使用安全、可靠、準確，確保輸液精準，并能降低血漿藥物濃度的相關波動，提高醫(yī)護工作的質量，保證試驗結果可靠。

3.5 做好對受試者的宣傳教育和知情同意

做好受試者的心理護理和健康指導工作，消除其焦慮、緊張、恐懼等負面情緒，并穩(wěn)定其精神狀況，有利于臨床試驗中輸液的順利進行。良好的宣傳教育和知情同意可使患者更好地認識試驗藥物及藥物臨床試驗，有利于增強其依從性，保障臨床試驗中輸液的安全性和有效性[13]。

3.6 增強醫(yī)護人員的責任心

輸液時，醫(yī)護人員應加強對輸液受試者的巡視，仔細觀察受試者的注射部位，一旦發(fā)現問題應及時排查，確保靜脈輸液準確、安全、有效地進行[14]。

4 結語

近年來，新藥及仿制藥呈“井噴式”涌現，越來越多的Ⅰ期藥物臨床試驗得以開展。Ⅰ期藥物臨床試驗為新藥首次應用于人體，故較普通臨床工作更嚴謹。研究護士作為研究者團隊的一員，是受試者的“健康衛(wèi)士”，更是Ⅰ期藥物臨床試驗工作中的主力軍[15]。精準配制試驗用藥與靜脈給藥在Ⅰ期藥物臨床試驗中至關重要，應以相關管理制度為基礎，多方把關，層層把控，盡可能地保障靜脈藥液配制與給藥的精準度，為后續(xù)藥代動力學的分析和生物等效性評價奠定基礎，確保Ⅰ期藥物臨床試驗結果準確、可靠。