Muir-Torre綜合征的研究進展

張聰聰 陳 浩

中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所病理科，江蘇南京，210042

Muir-Torre綜合征(Muir-Torre syndrome, MTS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，是Lynch綜合征(Lynch syndrome,LS),又稱遺傳性非息肉性結直腸癌(HNPCC)的亞型。臨床特征是皮脂腺腫瘤(主要為皮脂腺腺瘤)或角化棘皮瘤合并至少一種內臟惡性腫瘤(主要為結直腸腺癌)。其與LS都存在種系DNA錯配修復(mismatch repair，MMR)基因突變，突變基因主要包括MSH2、MLH1、MSH6和PSM2。本病罕見，在國內報道較少。現對MTS易患人群、基因研究、臨床特征及治療作一綜述。

1 MTS流行病學研究

LS患者中，MTS占9.2%，白色人種較常見[1]。MTS患者中男女比為3∶2，平均患病年齡為53歲[2]。MTS發病與遺傳性MMR基因缺陷有關，散發者見于移植后和免疫抑制劑使用者[3]，放療、紫外線輻射和職業性射線暴露可能與MTS患者腫瘤發生有關[4，5]。

2 MTS的遺傳學研究

MMR基因可修復DNA復制錯誤，維護基因組穩定性。MMR基因發生突變或啟動子甲基化致其失活，基因組不穩定，某些癌基因和抑癌基因突變快速聚集，引起微衛星不穩定性(microsatellite instability, MSI)，導致腫瘤發生[6]。 MTS患者MMR基因的遺傳缺陷可致MSI。MTS相關皮膚腫瘤的MSI檢測是MTS非侵入性篩查方式之一，有利于確定MMR基因缺陷及探索新突變基因。

2.1 基因突變 MTS和LS患者均有種系MMR基因缺失，突變基因主要包括MSH2、MLH1、MSH6和PMS2。兩者區別在于，LS患者主要為MLH1突變，MTS主要為MSH2突變。

2.1.1 基因型與臨床表型的相關性 MSH2突變約占MTS的90%，常伴腸道外腫瘤；而MLH1突變約占10%，易致腸道內腫瘤[7，8]。單獨MSH6突變時，伴發子宮內膜癌的風險較結直腸癌大[8]。單獨PMS2突變致MTS鮮有報道。MTS相關皮膚腫瘤的類型、部位、發病年齡和性別與MMR基因突變類型的相關性尚不明確。

2.1.2 免疫組化技術對MTS的篩查價值 對腫瘤組織進行免疫組化可檢測MMR基因蛋白缺失。MSH2和MSH6、MLH1和PMS2分別形成異二聚體，MSH2突變使MSH6表達缺失，而MLH1突變使PMS2表達缺失，單獨PMS2或MSH6突變則不會影響MSH2和MLH1的表達[8]。基于此MMR蛋白異二聚體概念，不包含MSH6和PSM2的抗體組會遺漏單獨MSH6和PSM2突變所致的MTS，多抗體組檢測則可增加陽性預測率。Mojtahed等[9]推薦將MSH2/MSH6、MLH1/PSM2抗體組作為初篩方法。免疫組化(immunohistochemical technology, IHC)單獨檢測MSH2、MLH1和MSH6蛋白表達缺失對MTS的陽性預測率分別為55%～66%、33%～88%和67%，而MLH1/MSH6、MSH2/MLH1/MSH6聯合檢測預測率均為100%[10]。

MLH1表達缺失可因種系MMR基因缺失，也可由于BRAF基因突變及P16基因缺失致啟動子甲基化造成，所以診斷MTS或LS時，需除外后一種情況[11]。在LS中，結直腸癌腫瘤組織的BRAFV600E和P16免疫組化染色是鑒別散發性腸癌和遺傳性非息肉性結直腸癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)的重要依據[12]，但此方法不適合于鑒別散發性MTS及與MTS相關的皮膚腫瘤[13]。建議對IHC示MLH1缺失患者直接行針對MLH1的基因測序，以減少無關檢測程序并增加結果可靠性。

2.2 微衛星不穩定性 MTS的MMR功能缺陷表現型為高度微衛星不穩定性(MSI-H)。Kientz等[14]報道一例MTS患者，其皮膚鱗狀細胞癌示腫瘤組織低度微衛星不穩定性(MSI-L)。目前尚無MSI-L相關腫瘤分類，不能將其等同為微衛星穩定，對MSI-L患者仍應進行相關篩查。

MSI陰性不代表沒有基因突變。Mahalingam[15]認為若患者MSI為陰性，則必應對MSH6進行種系突變分析。此外，約35%的MTS患者無MMR表達缺失，其與MYH1基因突變有關且具有微衛星穩定性，為作區別，將其定義為II型MTS[16]。患者呈常染色體隱性遺傳，無典型家族史，其胃腸道腫瘤發生率更高。應重點關注患者臨床特征和家族史，必要時進行MYH1基因測序。

臨床上，IHC和MSI檢測已運用于70歲以下Lynch綜合征相關結直腸癌和子宮內膜癌患者[17，18]。這兩種方法對MTS相關皮膚腫瘤組織可靠性不如內臟腫瘤[8]，但對有內臟腫瘤病史及尚未發生內臟腫瘤的MTS患者，IHC和MSI檢測仍可指導基因測序及評估[19]。

3 MTS的診斷

3.1 MTS相關皮膚腫瘤 MTS常見皮膚腫瘤有皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、皮脂腺癌、角化棘皮瘤和基底細胞癌等。其中，皮脂腺腫瘤是臨床診斷MTS的重要依據。

皮脂腺腺瘤最常見，一般發生于軀干四肢，少數位于頭頸部，易被誤診為基底細胞癌。其組織學表現為真皮淺層大小不等、小葉狀分布的腫瘤團塊。腫瘤主要由大量分化良好的皮脂腺細胞和少許基底樣細胞組成，腫瘤細胞無顯著異型和壞死。

皮脂腺上皮瘤的病理形態多樣，根據組織結構可分為真皮結節型、囊性結節型、多發結節型、外生型和分化中間型。腫瘤中存在較多嗜堿性基底樣細胞和少數成熟的皮脂腺細胞，本病多與MTS相關[20]。

皮脂腺癌較罕見，與MTS相關的多發生在眶周，很少發生在眼眶以外。眼瞼皮脂腺癌侵襲性較眼外病變大。組織學上顯示低分化惡性腫瘤的特征。研究顯示[21]，MTS相關皮脂腺癌比散發性的更具侵襲性,具體原因仍有待研究。

MTS相關角化棘皮瘤一般多發，單個皮損體積通常迅速增加，呈圓頂形或漿果狀，典型組織學改變是中央充滿角質栓的火山口樣改變，鱗狀上皮假上皮瘤樣增生和中性粒細胞膿腫形成。

Lewis[22]報道一例具有蕈樣肉芽腫病史的老年男性MTS患者，蕈樣肉芽腫與MTS都存在MSI和MMR蛋白的缺失,但兩種疾病相關性尚未明確。

3.2 MTS相關內臟腫瘤 MTS最常見的內臟惡性腫瘤是結直腸腺癌，好發于大腸脾曲近段，其惡性程度較散發性大腸腺癌稍低。其次是泌尿生殖系統腫瘤、子宮內膜癌、乳腺癌、胃癌等。

與MTS相關的少見腫瘤包括放射后纖維組織細胞瘤[23]、卵巢成熟囊性畸胎瘤[24]、宮頸神經內分泌小細胞癌[25]和少突膠質瘤[26]等。研究發現，MTS患者發生惡性膠質瘤、星形細胞瘤等中樞神經系統惡性腫瘤幾率增加，可能是與LS的另外一種亞型Turcot綜合征發生重疊，后者表現為結直腸腫瘤合并腦部神經膠質瘤或神經膠質母細胞瘤[4]。

有些惡性腫瘤發病率極低，在研究MTS和LS時常被忽略。建議對有內臟腫瘤史患者進行檢測和隨訪。一方面對原有腫瘤進行復查，另一方面可及時發現新發腫瘤并實行治療。

3.3 MTS臨床診斷標準 目前診斷標準[27]：①患者至少有1個皮膚腫瘤；②患者至少有1個內臟惡性腫瘤(需除外其他原因形成的腫瘤，如艾滋病和放射治療等)；此外，患者有多發性角化棘皮瘤或MTS家族史時，建議診斷為MTS。需要注意的是，極少數MTS患者僅出現多發性皮脂腺腫瘤，而不發生內臟惡性腫瘤[10]。

4 MTS的臨床治療

4.1 皮膚腫瘤的處理 良性皮脂腺腫瘤，包括皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤以及角化棘皮瘤，可行保守的外科手術切除和冷凍治療。治療局部皮脂腺癌，手術切除和放療是首選，也可考慮莫氏手術。5-Fu聯合順鉑化療及抗PD-1療法可治療復發轉移性皮脂腺癌[21，28]，化療聯合放療可防止其復發。口服異維甲酸或配合使用干擾素可治療多發性角化棘皮瘤[2]。

4.2 內臟腫瘤的處理和預防 和LS一樣，建議對MTS患者及親屬進行定期腫瘤篩查。建議監測對象從18歲開始每年進行一次腸鏡檢查，對結直腸息肉及腫瘤組織，進行MSI分析[11]。女性患者每年進行乳腺和盆腔腫瘤篩查，有遺傳基因突變者每年另行經陰道超聲檢查和子宮內膜活檢。男性患者每年定期進行睪丸和前列腺檢查。腸鏡、非增強CT和膀胱輸尿管鏡是對皮膚腫瘤患者是診斷MTS和隨訪的有利工具。其它部位腫瘤，如胃、肺、腦部等，可用PET/CT進行適當排查[29]。

對50歲以下、面頸部以外出現2個以上皮脂腺腫瘤的患者，可高度考慮MTS，并行內臟腫瘤篩查[30]。若腫瘤篩查顯示異常，則根據腫瘤分型和分期進行及時治療。手術切除、化療和放療仍為常用治療方式。有隨機對照實驗顯示，阿司匹林可顯著減少HNPCC相關腫瘤的風險[31]。和大多數遺傳相關性疾病相似，預防性胃腸、子宮和雙側輸卵管卵巢等靶器官切除術可用于一些特殊病患，以減少患病危險。進行此類手術前應從確診病人的年齡、性別、個人史、家族史、基因評估、個人意愿等方面綜合考慮，權衡利弊，確定最佳處理方式。

5 結語

Muir-Torre綜合征是一種罕見遺傳性疾病,特點是患者患有皮脂腺腫瘤(或多發角化棘皮瘤)和內臟惡性腫瘤。歐洲已報道病例較亞非地區多。皮脂腺腫瘤較其他皮膚腫瘤少見，要求皮膚科臨床醫師對此類患者充分考慮到MTS的發生。HNPCC相關MMR基因突變，也可發生于MTS。患者病史、臨床特征、實驗室檢查及家族史初步提示MTS時，需進行腫瘤組織的IHC和MSI檢測，必要時可進行特定基因測序以明確診斷。對MTS患者及其家屬，應進行及時治療和定期隨訪，及遺傳評估和多學科討論。另外，大規模收集病例進行規范化研究，可為臨床治療提供更可靠的數據和研究基礎。