兒童高免疫球蛋白E綜合征四例并文獻復習

錢 麗 李冬芹 鄭云鵬 宋朋翀

1鄭州大學第一附屬醫院皮膚科，河南鄭州，450052；2濮陽市范縣人民醫院皮膚科，河南濮陽，457000

高免疫球蛋白E綜合征(hyperimmunoglobulinemia E syndrome, HIES),又稱為喬布綜合征(Job syndrome)，是一種罕見的原發性免疫缺陷病，迄今為止全球報道僅有500余例[1]。主要表現為自幼年起的反復皮膚瘙癢，皮膚或內臟感染，但是早期臨床表現不典型，容易誤診、漏診，即使診斷明確后治療反應仍差，給患兒及家庭帶來極大的痛苦。我們回顧性分析了在鄭州大學第一附屬醫院住院的年齡<18歲的4例HIES的臨床資料，以期提高對HIES的臨床認識。

1 臨床資料

1.1 病例來源 2010年1月至2019年7月于鄭州大學第一附屬醫院住院年齡<18歲，出院診斷為HIES者4例。HIES的診斷標準根據1999年美國國立衛生研究院(NIH)建立的HIES的診斷評分系統，得分40分確診為HIES;3例患兒NIH評分大于40分，另外1例評分小于40分但基因符合。4例患兒中男3例，女1例。

1.2 臨床表現 4例患兒分別于出生后1個月、6個月、4個月、6個月首次發病，反復出現皮疹(皮炎、濕疹或者皮膚軟組織感染)。自起病至確診時間為4～16年。3例患兒易反復肺部感染，1例患兒出現肺大皰伴呼吸困難，3例患兒肝膿腫，1例患兒腎膿腫，所有患兒牙齒脫落延遲，輕微眼裂間距增寬，鼻翼增寬(圖1)。1例患兒出現斜眼偏視，中線傾斜，2例患兒頭顱MRI提示有腦白質脫髓鞘， 3例上頜竇或篩竇炎，1例腰椎生理曲度變直，1例出現胸椎側彎，所有患兒智力均正常。

1.3 實驗室檢查特點 4例患兒嗜酸粒細胞均升高(絕對值為0.82×109/L～2.94×109/L)，血IgE均>2000 IU/mL。3例患兒血IgG升高，2例IgA降低，2例IgM輕度升高。2例患兒NK細胞下降。2例患兒行IgG亞類定量均發現IgG4水平升高，1例查Treg細胞絕對值高。患兒2的基因檢測結果提示STAT3基因編碼序列第1909(exon21)位點基因突變，其1兄1妹均無此突變。患兒4的基因檢測結果為STAT3基因編碼序列第1907位胞嘧啶突變成胸腺嘧啶(c.1907C>T)。4例患兒的臨床特征見表1。

1a：顏面部、四肢可見炎性丘疹、結節、紅斑、炎性色素沉著；1b：鼻翼、眼間距增寬，可見反復皮疹遺留的色素沉著；1c：腹部為肝膿腫術后遺留的瘢痕，未完全愈合

圖1患兒4臨床表現

表1 4例HIES患兒的臨床特征

注：EOS#：嗜酸粒細胞絕對值；-未查

1.4 HIES患兒歷次住院原因及治療方案 4例患兒感染部位以皮膚、肝臟、肺為主。患兒1出生1個月時出現重度濕疹和肺炎，此后反復濕疹，受涼后出現喘息,7歲4個月時患兒出現腹脹、腹痛及失血性休克，肝臟穿刺病理確診為多發性肝膿腫，我院予以抗生素、肝膿腫穿刺引流術。患兒2出生6個月時頭面部膿皰及濕疹，1歲時因化膿性腸穿孔行手術治療，7歲時出現頸部巨大腫塊，在手術中發現其為皮膚軟組織感染，細菌培養為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，治愈出院后頭面部仍反復出現巨大膿腫間斷行手術治療，2個月前因肺炎、胸腔積液至我院行胸腔穿刺引流及抗生素治療。患兒3出生4個月后出現頭部膿皰、支氣管肺炎，2歲時發現慢性乙肝未予以治療，11歲時因頸部及左背部膿腫當地醫院給予體表膿腫切開術，12歲時發現肝左葉膿腫予以穿刺引流術恢復可，13歲時因右肺薄壁空洞形成及肝內小膿腫，給予抗生素、護肝治療，14歲時因肝膿腫、肺膿腫、胸腔積液(少量)，行肝膿腫穿刺引流術、抗生素、免疫球蛋白沖擊及護肝治療，肝膿腫、肺部感染反復發作；15歲8個月時出現腹腔膿腫、右腎積水、腎功能損傷、二尖瓣輕度關閉不全，行“肝內病灶清除術+開腹腹腔引流術”。16歲時發現右腎及腎周膿腫，16歲4個月時因腹腔膿腫行膿腫穿刺引流術；17歲5個月除前述并發癥外出現二尖瓣前葉脫垂伴重度關閉不全、重度肺動脈高壓、室上性心動過速，17歲8個月時因急性前壁心肌梗死行冠脈造影，因患者冠脈血管功能差未能行冠狀動脈球囊擴張術。患兒4在12歲時出現肝膿腫、皮膚多發膿腫，行右半肝切除術后痊愈。13歲時因肺大皰行右肺大皰切除術，14歲時再次出現肝膿腫行手術穿刺引流，15歲出現肝周膿腫、腹壁膿腫、多發皮膚炎性結節，靜脈應用頭孢可控制感染，改為口服后感染加重(見表2、3)。

1.5 HIES患兒的隨訪情況 患兒1在我院給予穿刺引流、抗生素應用后體溫控制后出院失訪，患兒2頸部多發膿腫給予手術及抗生素應用后基本控制，頭面部、頸部仍反復出現炎性結節，多次在當地醫院予以手術切除，曾口服復方新諾明，半年后患兒對該藥耐藥，遂停用，患兒皮膚間斷出現炎性結節、腫塊，間斷在當地予以手術及抗生素治療，患兒家屬對治療信心很差。患兒3出現反復皮膚、肺部感染，罕見的肝臟、腎臟感染，后期出現二尖瓣重度關閉不全、心肌梗死，最終因心力衰竭和多器官功能衰竭死亡。患兒4自12歲后出現肝膿腫、腹壁膿腫、肝周膿腫、皮膚反復膿腫，在我院及外院給予手術、靜脈抗生素可控制感染，出院后繼續口服頭孢，頭面部、臀部、四肢現數個巨大炎性膿腫，腹壁、肝周膿腫增大，至上級醫院就診僅予以復方新諾明口服，目前患者皮膚炎性腫塊消退，腹壁、肝周膿腫縮小，1周前患兒出現嚴重脫發，我院查血清維生素B12低，給予中藥生發、補充維生素治療，目前仍在隨訪中。

表3 HIES患兒在我院住院的情況

注：*患兒4在住入我院時已經在外院行肺大皰切除術和肝膿腫切除術2次

2 討論

HIES主要臨床特點為皮膚、肺反復葡萄球菌感染，慢性濕疹及明顯IgE增高[2]，本病有兩型：I型為常染色體顯性遺傳，主要與信號傳導和轉錄活化因子3(STAT3)DNA結合結構域中的顯性負突變有關[3]，II型HIES為常染色體隱性遺傳，酪氨酸激酶2(TYK2)基因突變所致。主要表現為TCR信號障礙。本組4例患兒均考慮為I型HIES。

STAT3是STAT蛋白家族的成員，是一種轉錄因子，參與IL-6、IL-10、IL-11和IL-21等多種細胞因子的調節，還調節金屬蛋白酶的生成[4,5]。IL-6能促進腦內前列腺素E的釋放，引起發熱，IL-6對于T-helper-17細胞(Th17)和T濾泡輔助細胞(Tfh)分化的早期階段都是至關重要的。Th17細胞分泌IL-17、IL-22,這兩種細胞因子誘導角質形成細胞和上皮細胞產生各種趨化因子和抗菌肽。Tfh是參與免疫球蛋白類轉換和親和力成熟的T細胞亞群。相反，IL-10是一種具有抗炎和廣泛免疫抑制作用的細胞因子，它干擾了包括IL-1、IL-6和TNF-α在內的促炎細胞因子的釋放。IL-21促進B細胞分化為產生IgG的漿細胞；IL-21和IL-10抑制B細胞產生IgE；IL-11和金屬蛋白促進乳牙脫落和顱縫骨化。故I型HIES患者容易出現細菌和真菌感染、冷膿腫、血清IgE升高、牙齒脫落延遲。

本組4例患兒均有牙齒脫落延遲、寬鼻梁、厚嘴唇、眼外眥增寬、面部皮膚粗糙。僅有1例患兒出現腰椎生理曲度變直，1例患兒出現胸椎側彎。2例患兒行頭顱MRI皆提示有白質脫髓鞘，上頜竇和篩竇炎，患兒智力均正常。患兒3在12歲時查心臟超聲正常，15歲出現房間隔增厚伴二尖瓣輕度關閉不全，逐漸發展為二尖瓣脫垂并重度關閉不全，17歲出現廣泛心肌梗死和急性心力衰竭。 Ling等[6]報道HIES伴發冠脈瘤并發心肌梗死1例，2009年我國余文海等[7]報道HIES伴發感染性心內膜炎1例，Chandesris等[8]發現80%的HIES病例有外周和腦動脈的損傷, 50%的病例有冠狀動脈的損傷。因此，患兒出現廣泛心肌梗死可能因為二尖瓣脫垂并重度關閉不全導致，也可能與HIES患兒出現了冠脈畸形或損傷有關；而二尖瓣脫垂并重度關閉不全可能與患兒長期反復感染導致心內膜炎或者是HIES患兒后期心臟發育異常有關。

常染色體顯性遺傳HIES(autosomal dominnat hyperimmunoglobulin E syndrome, AD-HIES)除累及如骨骼、牙齒和結締組織等多個系統外常累及免疫系統，HIES患者以皮膚和呼吸系統感染較為常見，而肝臟、腎臟感染較罕見，回顧性分析2010-2019年之間文獻報道的HIES患者58例，僅有6例合并有肝膿腫，1例腎膿腫。來自USIDNET 注冊中心[9]的85例AD-HIES，僅有2.4%伴發肝膿腫，54%(46/85)患者長期或間歇口服SMZ/TMP治療，71%(60/85)患者全身抗真菌治療。另一項來自法國的調查研究[10]顯示60例AD-HIES患者中有5例肝膿腫。大約有90%患者接受預防性抗細菌感染，50%接受了預防性抗真菌，53%接受了IgG的治療(每3～4周靜脈400～500 mg/kg或者每周皮下100 mg/kg)，抗菌藥物多為SMZ/TMP、青霉素、大環內酯類。對于使用SMZ/TMP預防性抗感染但仍出現感染的患者，改用氯唑西林鈉后取得了很好的療效。

而本組患兒4例中就有3例肝膿腫，1例合并有腎臟膿腫，肝膿腫發生率較既往報道明顯增高，且以肝臟反復感染表現為主，給患兒帶來極大的痛苦和生命威脅。患兒1出現多發性肝膿腫、肝膿腫破裂、失血性休克、低蛋白血癥，給予輸血、白蛋白、抗感染治療后緩解。患兒3反復出現肝膿腫、腎膿腫、肺膿腫，我院予以手術及抗感染治療。患兒4在未確診前曾接受2次肝膿腫切除術， 1次膿腫穿刺引流術，確診后住院期間靜脈抗感染控制可，但院外口服頭孢效果差，后改用SMZ/TMP治療2個月，療效顯著。但出現嚴重脫發，血清維生素B12低，給予生發片及補充維生素B12治療。復方新諾明具有長期耐受性和對金黃色葡萄球菌的活性(包括大多數社區獲得的耐甲氧西林的菌株)，目前為HIES的常用藥物[11]。但是患

兒2曾經口服復方新諾明半年后耐藥，患兒4口服該藥后出現嚴重脫發不良反應。正如法國[10]的研究中所述，為降低HIES患者對SMZ/TMP的耐藥率，可在口服SMZ/TMP基礎上加用阿奇霉素預防性抗感染，若患者條件允許可予以IgG靜脈或皮下注射以預防性抗感染。但是對于妊娠期的患者來說，SMZ/TMP可能會引起胎兒心血管和神經缺陷，日本東京大學學者[12]報道了2例妊娠期用阿莫西林(AMPC)/克拉維酸(CVA)替代了SMZ/TMP患者，其中1名孕婦20周時恢復了SMZ/TMP治療，并輔以血清IgG治療，最終順利分娩出HIES患兒。HIES患者需要終生使用抗菌藥物預防，但抗菌藥物不能預防AD-HIES的動脈或腫瘤并發癥。雖然金黃色葡萄球菌對SMZ/TMP的抗藥性較弱，在長期抑制性抗感染治療仍可能會耐藥。讓人欣慰的是2015年有一項單倍體供體造血干細胞移植成功恢復了HIES患者的STAT3功能報道[13]。