內質網應激與蛋白質錯誤折疊相關疾病的研究進展

張肖楠 廉姜芳

蛋白質是生命的物質基礎，也是生物活動的主要承擔者。蛋白質折疊是生命活動的最基本過程，蛋白質的錯誤折疊可以導致疾病，如阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、2 型長QT 綜合征（long QT syndrome 2，LQT2）、囊性纖維化病和糖尿病等。蛋白質穩態需要新合成蛋白質的有效折疊以及蛋白質質量的控制和降解。內質網（endoplasmic reticulum，ER）肩負著維持蛋白質穩態的使命，在生理條件下，ER 腔內分子伴侶幫助新合成的天然蛋白質的正確折疊，質量控制系統識別錯誤折疊的蛋白質，通過蛋白酶體、溶酶體和自噬途徑降解錯誤折疊蛋白質[1]。許多病理生理狀態和細胞環境改變會誘發內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS），包括蛋白質合成水平的提高、泛素化和蛋白酶體降解受損、自噬不足、能量不足、營養過剩或營養不足、鈣水平失調或氧化還原穩態失衡、炎癥反應和缺氧。大量研究表明，在蛋白質錯誤折疊相關疾病中可以檢測到ERS，但ERS 在蛋白質錯誤折疊相關疾病的病理生理過程發揮的具體作用尚不完全清楚[2-5]。因此，深入研究ERS 與蛋白質錯誤折疊相關疾病的關系已成為分子生物學新的研究前沿。本文就ERS 與蛋白質錯誤折疊相關疾病的最新研究動態作一綜述。

1 ERS 與未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）

ER 腔內存在幫助分泌蛋白和膜蛋白完成折疊和翻譯后修飾的分子伴侶家族、輔酶和輔助因子，它們幫助蛋白質形成正確的天然構象。ER 腔中新合成的蛋白質是否能從ER 中釋放主要受到多種ER 滯留信號與ER 退出信號的監測[6]。其中，ER 滯留信號可以與包被蛋白Ⅰ相互作用，防止錯誤折疊蛋白質退出ER 腔；……