右至左分流隱源性缺血性卒中的影像學研究進展

許云云，何治君綜述，張雪梅審校

隱源性缺血性卒中(cryptogenic ischemic stroke，CIS)是指經當前臨床常規檢查仍病因不明的缺血性卒中，目前定義尚未完全確定，約占所有缺血性卒中的 1/4～1/3，多見于青-中年患者[1]。近些年來，隨著檢查手段增加及診斷技術的提高，該類患者的卒中病因逐漸被認識，主要包括：卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、陣發性房性紊亂、頸內動脈夾層、主動脈弓/降主動脈斑塊形成等[2]。大量研究[3]發現，PFO的發生率在成年人中占20%～25%，而約50%(40%～56%)CIS患者中可發現 PFO[4]。PFO與右心房壓力升高狀態密切相關，病理上右至左分流被認為是CIS重要的發病機制[5]。諸多研究結果顯示，關于RLS 相關CIS腦梗死灶影像學特征，研究學者們提出了不同意見。本文旨在通過分析CIS合并RLS患者的影像學特征，為臨床尋找CIS相關病因提供線索，且對該類患者的病因治療具有重要的指導意義。現就右至左分流隱源性缺血性卒中患者影像學特征綜述如下。

1 隱源性缺血性卒中

1.1 何謂CIS 在20%～40%的缺血性卒中患者中，盡管進行了廣泛的評估，但仍未確定明確的病因，這種情況被定義為“隱源性缺血性卒中(CIS)”[6]。但 Stone等[7]認為它是一種排除診斷，想要診斷CIS需要排除其他原因，其中一條是排除高風險的心源性栓子(高風險的心源性栓子包括：來源于心房顫動、心房撲動、心臟血栓、假體瓣膜、心臟腫瘤、近4 w內的心肌梗死、二尖瓣狹窄、左心室射血分數<30%、瓣膜贅生物或感染性心內膜炎的栓子)。目前CIS發生機制尚不明確，而Stone等[7]發現許多被認為“低風險”的致CIS機制，其中PFO誘導的矛盾栓塞是上述機制之一。Amatangelo等[8]認為PFO為中度風險的心源性栓子。因此，根據上述報道[7，8]將PFO誘導RLS的卒中患者仍歸類為CIS。

1.2 PFO作為CIS病因 Nagarajarao 等[9]發現在大多數情況下，PFO的存在是沒有臨床意義的，但在某些血流動力學條件下會引起RLS，導致血栓栓塞事件。已知誘導RLS原因包括：卵圓孔未閉(PFO)、房間隔缺損、室間隔缺損和肺動靜脈瘺等，而PFO是RLS最常見的致病因素[10]。長期以來，PFO一直被認為是CIS患者的重要病因，其誘導的右至左分流產生矛盾性栓塞被認為是CIS的重要發病機制[9]。

2 卵圓孔未閉

2.1 PFO生理結構 卵圓孔是心臟房間隔胚胎時期的一個生理性通道，出生后5～7 m左右，大多數人房間隔的原發隔和繼發隔相互黏連、融合形成永久性房間隔，若沒有融合則形成卵圓孔未閉(PFO)。約25%～34%的成年人卵圓窩部兩層隔膜未完全融合，中間遺留一個永久性的裂縫樣缺損。根據未閉卵圓孔直徑大小，通常將卵圓孔未閉分為：(1)大卵圓孔未閉(≥4.0 mm)；(2)中卵圓孔未閉(2.0～3.9 mm)；(3)小卵圓孔未閉(≤1.9 mm)。近年來發現，PFO患者發生腦卒中、偏頭痛、外周動脈栓塞等風險較正常人群呈倍數升高[11]。

2.2 PFO診斷 目前還沒有公認的診斷PFO標準，其診斷通常是結合經胸超聲心動圖(transthoracic echocardiogram，TTE)、經食管超聲心動圖(transesophageal echocardiogram，TEE)和經顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)的檢查結果，很多人選擇后者[5]。

TTE通常是一種非侵入性檢測PFO的方法，其特異性為99%，敏感性為46%[12]。鑒于TTE的敏感性較低，對PFO高度懷疑且TTE檢查為陰性的患者檢測往往需要TEE檢查，它具有更好的敏感性(89%)和特異性(92%)[13]，并提供了其潛在相關的結構特征，如房間隔動脈瘤、卵圓孔移動性、長度和隔膜厚度。盡管TEE在檢查心臟結構方面提供了更好的可視化，但TCD檢測栓塞已被證明比TEE(96%)更敏感，并且與TTE或TEE一樣特異[14]。TCD檢測(發泡試驗)是由攪拌的鹽水氣泡在3個心臟周期內分流到左心房的數目決定，通常是通過Valsalva動作來激發氣泡，以提高右心房的壓力，發現PFO是否存在右至左分流，引起動脈微栓子經過[14]。

2.3 RLS量化方法 在以往研究中[4]，將9 ml生理鹽水、1毫升空氣和一滴患者的血液在兩個10 ml注射器之間充分混合，兩個注射器之間由一個三通旋塞鏈接。用血滴延長空氣微栓子在血液中的懸浮時間，提高檢測微栓子信號(micro-emboli signal，MES)的敏感性。在正常呼吸和Valsalva動作開始前5 s時，迅速將溶液注入肘前靜脈，通過計數注射溶液后前25 s觀察到的大腦中動脈MES的數目來量化RLS。根據MES的數目分為以下三組：非RLS：無MES；輕度RLS：≤25MES；重度RLS：>25MES。為了區分TCD檢測到的心內和肺內分流所致RLS，當檢測到超過10個MES時，進行TEE[15，16]。對所有患者進行TTE檢查，排除其他可誘發RLS的疾病，如房間隔動脈瘤、持續性咽鼓瓣、房間隔缺損和紫紺型先天性心臟缺損[17～19]。此外，如果懷疑有肺動靜脈畸形等肺內分流疾病，患者可能需行肺動脈CTA檢查[20]。

3 不同量RLS的CIS患者影像學特征

由PFO引起的右至左分流會增加CIS風險，但大家對RLS數量與CIS模式之間的關系知之甚少。很少有研究評估RLS患者影像學病變模式，也沒有確定缺血性病變模式與RLS的存在和數量之間的關系。

隨著檢查設備的敏感性及診療技術水平的提高，后期有很多研究者們把焦點放在了此方面，為了更好分析合并RLS的CIS影像學特征，Thaler等[21]在其研究中將缺血性病變首先按病變數目分為單病變和多病變；因病變位置不同，分為皮質、皮質下和深部白質病變。Kim等[22～24]根據病變大小分為小病變(梗死直徑≤1 cm)、大病變(梗死直徑>1 cm)和大面積梗死(梗死直徑>3 cm，或至少涉及2個主血管區解剖部位)。Kang等[25]根據病變所涉及的血管區域，將梗死灶分為前循環、后循環、前后循環、雙側前循環和多個循環。

近些年來大量研究[4，22，23，26～28]共同顯示該類患者的影像學特點是：數量越多的RLS患者梗死灶多集中于后循環，會出現較多的小病變、多皮質病變，且病變數目也會隨之增加。

3.1 病變大小 大量研究顯示因PFO誘導的RLS數量越多，小病變梗死灶越多。2013年 Kim等[22，23]通過研究發現MRI彌散加權成像(Diffusion-weighted imaging，DWI)中RLS越多，小病變梗死灶越多，他們認為RLS數量決定了DWI病變模式。后Huang等[26]發現多發性小缺血病變與CIS患者合并RLS顯著相關。同時He等[4]也發現RLS數量越多的患者，其影像學上表現為更多的小病變梗死灶。Nam等[27]研究也描述了這一觀點。

當然還有很多研究對此特征產生的原因進行了闡述，分析如下：Huang等[26]認為這可能是由PFO病灶的解剖結構決定，它作為“不大的”過濾器，只允許小的栓子通過。在Kim[22]研究中PFO被認為是栓子從靜脈系統進入腦循環的通道，一般只能讓較小的栓子通過，如果RLS增加，通過PFO小栓子的數目可以相對增加，此研究還表明，TEE測量PFO大小與TCD檢測到RLS量呈正相關。Telman等[16]也證實PFO越大，微泡數目越多。

但是，也有其他學者[28～33]提出了不同觀點，當PFO合并其他疾病時影像學顯示梗死面積較大。2006年Santamarina等[28]第一次根據心臟間隔異常分析CIS患者DWI異常模式，發現在沒有PFO、僅有PFO及PFO合并房間隔動脈瘤(Atrial septal aneurysm，ASA)，三組患者中它們梗死模式存在差異。在DWI上檢測到大的皮質下區域梗死與PFO合并ASA的存在獨立相關，而與右至左分流的程度無關。同期Bonati等[29]首次通過DWI表現評估PFO卒中栓塞性腦損傷，結果顯示與單純PFO相比，PFO合并ASA更容易發生多種面積較大的缺血性病變，而PFO的大小和RLS的程度與DWI病變特征無顯著性差異。隨著后期人們對PFO逐步認識，在2010年Akhondi等[30]通過分析卒中患者MRI首次發現間隔偏移距離與梗死灶體積之間存在顯著的相關性。Lee、Halperin等[31，32]提出PFO并不僅僅是通過矛盾性栓塞來解釋缺血性腦卒中事件，PFO本身也能改變心臟結構，特別是左心房功能障礙。的確，大量研究[22，32～33]表明ASA和陣發性心房顫動常伴有PFO，在這些患者中，擴大的心房的瘀血使大的血栓無法穿過PFO病變。這種大的血栓可以系統地通過左心室移動到顱內動脈，因此病變表現為面積較大的梗死。總而言之，PFO相關的CIS梗死面積較大的病變更有可能與房間隔動脈瘤的存在、間隔偏移距離、靜脈血栓形成和凝血障礙等有關，但與PFO的大小或RLS程度沒有明顯聯系。

3.2 后循環優勢 后循環又稱椎基底動脈系統，由椎動脈、基底動脈、大腦后動脈組成，主要供血給腦干、小腦、丘腦、枕葉、部分顳葉及上段脊髓。He等[4]研究顯示當PFO誘導的RLS量增加時，病變更有可能集中于后循環。Kim等[23]發現PFO相關卒中在影像學上可能表現為更多的集中于椎基底動脈循環。早在2001年Hayashida等[34]研究中已經證明，在患者做Valsalva動作時，通過使用放射性核素靜脈造影方法顯示發現后循環的血流量顯著超過PFO患者的前循環，這可能是由于在做Valsalva動作過程中，后循環對交感神經刺激的敏感性較低，導致大量RLS進入后循環。Yasaka等[35]發現通過PFO的小栓子可能比頸總動脈的血栓更容易進入椎動脈。早在1998年Steiner等[36]發現在他的研究里所有卒中患者中，較大的PFO與后循環的大的、淺表的病變有關。

但是有很多研究者提出了相反的觀點，如Nam等[27]研究中未觀察到PFO相關卒中后循環受累的優勢。Huang等[26]發現多發性小缺血病變及皮質下額頂葉梗死病變與CIS患者合并PFO顯著相關。Stecco等[37]除了發現后循環發病率較高之外，也發現多個循環梗死的患病率也很高(32.8%)，但這種模式的缺血在PFO組的原因尚不清楚。

3.3 皮質病變 Stecco等[37]通過回顧性研究，比較PFO相關腦卒中和心房顫動相關腦卒中(AF-卒中)患者的特異性缺血性病變分布模式，結果表明PFO相關卒中主要累及皮質，而AF-卒中主要累及皮質下區域。Nam等[27]研究評估100例CIS患者，其中59例患者發現有PFO，且大量RLS表現為皮質病變增多。此外，很多研究[21]中將累及大腦或小腦皮質的病變統稱為淺表層病變。多個數據庫已經將梗死部位定義為淺層、深層或兩者兼而有之，或皮質、皮質下或兩者兼而有之。在RoPE研究中，被描述為上述兩者的梗死被認為是淺表。深部大腦中動脈邊界帶被認為是深部的，而大腦中動脈/大腦前動脈和大腦中動脈/大腦后動脈邊界帶被認為是淺表的。Steiner等[36]通過對比較大量RLS組和小量RLS組或無RLS組，發現淺表梗死發生在大量RLS組。

3.4 病灶數量 如前所述，如果RLS增加，通過PFO的小栓子數目可以相對增加，病變數量也相應增加。Kim等[22]研究發現大量RLS患者的DWI上會出現較多病變數量。Nam等[27]也發現大量RLS與DWI病變的數量呈正相關。

4 小 結

綜上所述，文章介紹了CIS定義、PFO作為CIS病因、PFO生理結構、診斷及RLS量化，從病變大小、累及血管區域、分布、病變數量4方面分析隱源性缺血性卒中患者的影像學特征具有以下特點：數量越多的RLS患者梗死灶多集中于后循環，會出現較多的小病變、多皮質病變，且病變數目也會隨之增加。