缺血性卒中相關性癲癇與他汀類藥物的研究進展

劉 燕，陳永敏，劉會娟，馬 琳，陳 蓉綜述，李其富審校

狹義上的卒中相關癲癇(Stroke-related epilepsy，STRE)特指的是卒中后早期癇性發作(Early-onset Seizures，ES)與晚期癲癇發作(Late-onset Seizures，LS)[1]。目前，國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy，ILAE)更傾向于以時限為1 w，將卒中后癲癇發作分為ES和LS[2]。ILAE認為ES可能為腦卒中誘發且一過性損害，而卒中后晚發性癲癇發作為結構性改變以及不可逆的損害，并且其在未來10 y內其再發風險高(至少60%)[3]。因而卒中后癲癇(Post-stroke Epilepsy，PSE)指的是LS。針對ES與PSE發病機制不同，顯然兩者治療方案也截然不同。ES一般無需或3～6 m的短期抗癲癇治療，LS卻需要長期規范、個體化的抗癲癇治療[4]。近年來，他汀類藥物已被證實可保護皮質神經細胞免受興奮性毒性，以防止癲癇的發生。另一方面，相比下，他汀類藥物較傳統抗癲癇藥物副作用少、藥物間相互作用少、對老年患者更易耐受[5]。新研究發現早期使用他汀類藥可以降低腦卒中后ES的發病風險，因此，可考慮將他汀類藥物是否用于預防STRE。

1 STRE的發病機制

關于STRE的發病機制較為復雜，迄今為止尚未完全闡明。既往國內外很多學者通過臨床觀察尋找其相關危險因素，常見如性別、年齡及腦卒中類型、部位、梗死面積、癲癇發作類型、卒中嚴重程度等均可增加PSE的風險[6]。此外，英國一項大規模研究報告顯示，血管相關危險因素可能與LS有關，如心肌梗死病史、外周血管疾病、高血壓、總血清膽固醇和左心室肥厚等[7]。還有部分學者通過基礎實驗得出其重要的發病機制為：(1)ES：電生理穩定性和神經遞質平衡的改變；(2)LS：遺傳學因素、破壞神經血管單位的完整性、改變神經元之間聯系以及神經膠質細胞增生引起結構性改變。最初IS引起急性腦損傷破壞神經元細胞膜穩定性，缺血缺氧狀態下可導致鈉泵功能衰竭，Na+內流增多使細胞去極化達到一定程度時，鈣離子通道被激活后Ca2+內流。同時Ca2+的內流可能導致興奮性氨基酸的釋放，且參與內源性阿片類物質與NO產生途徑，導致神經元興奮性增加促癇性發作；海馬對缺血缺氧耐受性較其他腦組織差，容易成為致癇灶；急性腦梗死血管再通引起再灌注損傷，導致反應性腦血管痙攣也可能促使早發性癇性發作[8～10]。在遺傳學方面，有研究者發現醛脫氫酶2(ALDH2)rs671、CD40-1C/T多態性等與PSE有關[11，12]；通過對血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的破壞、血流動力學改變與腦組織的炎癥反應導致神經元異常放電；PSE位于大腦皮質和海馬反應性膠質細胞異常增生，其離子通道攝取K+減少，同時氨基酸合成酶表達發生變化，造成細胞外興奮性神經遞質谷氨酸過多，導致自發性癲癇發作，最終形成致癇灶[8，13]。最新研究發現，在IS后BBB破壞的基礎上，凝血酶及其蛋白酶激活受體1(protease-activated receptor 1，PAR1)在PSE的發展過程中發揮一定的作用，可能是通過誘導缺血事件后發生永久性結構改變，進而發展為癲癇病灶[14]。

2 他汀類藥物對STRE的可能作用機制

他汀類藥物作為臨床心腦血管疾病的一線藥物，其作用除了常見的降脂和穩定斑塊，近年來研究還發現抗氧化、改善血管內皮功能、預防動脈粥樣硬化和抑制腫瘤細胞增殖等多效性作用。其中重要作用是具有腦神經的保護作用，此作用可以不依賴降脂效應，改變致癇的發生過程，達到抗癲癇效能[15]。

2.1 他汀類藥物能降低ES風險的機制研究 首先，急性腦缺血導致谷氨酸水平顯著升高，進而導致癲癇樣放電。他汀類藥物被發現通過降低谷氨酸的攝取，調節NMDA受體(N-甲基-D-天冬氨酸受體，N-methyl-D-as-partate-receptor，NMDA)活性和降低細胞內鈣離子水平，減少谷氨酸的神經毒性。其次，由于炎癥可以增強神經元的興奮性，增加BBB的通透性，導致神經元異常放電，進一步加重腦缺氧，形成惡性循環。他汀類藥物被推測通過其抗炎作用，降低BBB的通透性，抑制內皮細胞中NO的合成以及下調促炎基因的表達；減弱促炎細胞因子的釋放，增加IL-10的合成；抑制自由基的形成與脂質過氧化，以進一步發揮其抗驚厥作用。第三，以往的一項研究已經清楚地表明，中風的興奮毒性的細胞凋亡可能與癲癇具有共同的發病機制。他汀類藥物通過調節Bax和Bcl參與的細胞凋亡途徑，協助促凋亡和抗凋亡蛋白的表達，促Akt(即蛋白激酶B)磷酸化，促使神經元存活[16]。

2.2 他汀類藥物能降低LS風險的作用機制 與ES不同的是，LS是由急性腦梗死后對大腦不可逆性結構與功能的重建所導致永久性神經元興奮，這種過度興奮狀態會提高癲癇活動的風險。海馬苔蘚纖維出芽是繼發性癲癇發生常見的病理改變[17]。他汀類藥物在動物實驗中被發現其能抑制誘導損傷的細胞因子表達(IL-1和TNF-α)和反應性星形膠質細胞增多，降低了癲癇腦放電的頻率，這可能與抑制了海馬異常苔蘚纖維出芽(mossy fiber sprouting，MFS)有關[18]。異常MFS是由于CA3區椎體神經元和齒狀回(DG)區域內的中間神經元的變性，顆粒細胞的軸突失去正常的連接靶點而異常發芽[19]。然而，出現這一現象的機制目前仍未完全明確。除此之外，從多項臨床研究中發現IS的病灶范圍越大，越容易引起缺血缺氧的情況，易誘發癲癇發作[20]。經過既往的體內實驗表明他汀類藥物在腦缺血后短期內使用可縮小梗死病灶面積和降低卒中的嚴重程度，從而間接降低癲癇發生的風險[21，22]。

3 STRE應用他汀類藥物的臨床研究

現今，大量證據表明他汀類藥物因具有降脂及抗動脈粥樣硬化作用，改善IS患者的神經功能預后，成為IS的一級預防和二級預防基礎治療方案之一[23]。基于一些流行病學研究發現，他汀類藥物使用者患有癲癇風險較低，這一發現也得到動物和體外實驗的證實[24]。該類藥物不僅僅獨立對IS與癲癇發作的神經保護作用，同樣在STRE有類似的積極作用。

近期文獻報道，AIS患者中出現急性癥狀性發作即ES為PSE的危險因素，而且PSE的SeLECT預測評分，其中ES是最為顯著的危險因素[25]。Luigi等通過運用MRI-T2加權像對大鼠局灶性腦缺血模型的腦梗死24 h后高信號區域面積的測量，進行安慰劑組與腦梗死后使用辛伐他汀(20mg/kg)及阿托伐他汀(10mg/kg)治療組進行比較梗死面積，治療組的梗死面積皆較安慰劑組明顯減少，表明在他汀類藥物治療后24 h內會發生神經保護的病理和生化變化[21]。Soichiro等[26]對2969例AIS患者進行研究，發現54.6%例患者接受他汀類藥物治療，其中只有2.2%例患者發生ES，提出他汀類藥物對ES的神經細胞產生保護作用，此作用不受卒中類型和體內膽固醇水平的影響。國內學者也在此方面做了相關研究。趙嵐青等[27]研究學者對卒中后ES組與非ES組患者進行比較急性期是否使用抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、降壓藥物等基礎治療藥物，經多因素回歸分析結果提示腦梗死急性期應用他汀類藥物、抗血小板藥物及降壓藥物均可能降低卒中后ES的發病率。Guo等[28]學者的一項回顧性研究中提出使用他汀類藥物，尤其在腦梗死急性期，可以降低卒中后ES，也降低ES患者發展為PSE的風險(OR=0.36，95%CI0.20～0.62，P<0.001)，同時可預防PSE引起的神經退行性疾病可發展為難治性癲癇。

實際上，既往研究中癲癇發作事件的數量少、應用他汀類藥物種類有限以及較少ES患者僅在腦卒中前使用他汀類藥物，則無法評估腦梗死前應用他汀類藥物對ES的影響。前面提及的研究已證明，他汀類藥物治療ES發揮其保護作用，他汀類藥物劑量和延遲治療時間對PSE風險降低有一定的影響，改善患者長期預后。此外，膠質細胞增生是導致PSE的主要原因，然而也有研究發現他汀類藥物可能抑制反應性星形膠質細胞增生，甚至減少神經元丟失[29]。因此，從理論上考慮他汀類藥物可以降低PSE發病風險。Guo 等[28]還發現他汀類藥物用于部分ES患者，可降低發展為PSE的概率(OR=0.34，95%CI0.13～0.88，P=0.026)。相反，Motika 等[30]針對Guo等的研究提出該項研究結果的質疑：只有少數卒中患者會發生PSE，他汀類藥物的類型和劑量在所有患者中并不一致，難以明確他汀類藥物對PSE直接關系，也無法排除其他因素起到保護作用。在Ju等[5]通過對大量臺灣人群的健康聲明以及對該人群長期隨訪的研究，對卒中前1 m(aHR 1.11；95%CI0.84～1.47；P= 0.464)和卒中前1 m至1 y前(aHR 1.20；95%CI0.93～1.53；P=0.157)使用他汀類藥物，與卒中前未使用他汀類藥物的患者比較，前者的發生PSE風險明顯降低。之前發現他汀類藥物的使用與PSE風險的降低以他汀類藥物累積限定日劑量(cumulative defined daily dose，cDDD)呈依賴關系，但其中更強調的是，卒中后使用他汀類藥物與PSE風險降低有顯著相關性。Etminan等[31]的一項巢式病例對照研究中，也報道了阿托伐他汀鈣片使用和降低癲癇風險之間呈藥物劑量依賴性效應，每增加1克阿托伐他汀鈣片，因癲癇住院風險降低5%。另外，國內Li等[16]的前瞻性研究對成都市第二人民醫院2015年1月～2017年6月期間住院治療的1051例新發腦梗死患者，經過臨床診斷以及頭部CT或核磁共振證實，既往無癲癇病史者，平均隨訪2 y，將2次及2次以上LS定義為PSE。他汀類藥物治療降低ES(P=0.009)、LS(P=0.007)及PSE(P=0.009)的風險，而在使用他汀類藥物強化劑量時降低ES(P=0.003)、LS(P=0.004)及PSE(P=0.006)的風險更為顯著。與此同時，對他汀類藥物開始使用時間、種類、劑量以及療程對PSE風險的影響進行研究，僅發現強化降脂與延遲他汀類藥物的治療時間可明顯降低的發生PSE的風險。但他汀類藥物對PSE具體的影響機制仍是值得挑戰的難題。

4 他汀類藥物與其他藥物聯用對PSE的影響

目前，卒中后癲癇的診斷與治療仍有爭議，對卒中的預防和治療才是PSE治療的關鍵。在臨床工作中除了溶栓治療，他汀類聯合抗血小板聚集藥物較為廣泛應用于防治缺血性腦卒中患者，能幫助患者神經功能恢復，改善疾病預后，最終提高患者生存率。另外，近年來多項大型研究表明積極的他汀類藥物治療并不會增加腦出血風險[32]。丁苯酞是我國自主研發新型的I類用藥，多用于治療腦梗死，具有改善缺血組織微循環、改善神經缺損、改善腦梗死患者認知等作用。他汀類藥物聯合丁苯酞能降低纖維蛋白，抑制體內血液高凝狀態的形成，同時減輕Hcy誘導的血管內皮損傷及控制Hcy相關炎癥反應，進一步阻止血栓形成和病程進展[33]。

根據2018年AHA的指南仍不推薦對腦卒中患者應用抗癲癇藥物進行預防性用藥[34]。但LS患者因腦內癲癇病灶形成，則需要長期且規范的AEDs個體化治療。對于僅少數LS患者療效欠佳時，需聯合用藥或手術治療。抗癲癇藥物與他汀類藥物聯用出現協同作用與拮抗作用。Stepien等[35]研究顯示氟伐他汀在卒中急性期給藥，可增強卡馬西平和丙戊酸的抗驚厥作用。Russo等[36]認為因為他汀類藥物改變部分AEDs大腦的藥物濃度，間接影響AEDs能否與血漿蛋白結合和作用的強弱。親脂類洛伐他汀和辛伐他汀透過血腦屏障增強部分AEDs的抗驚厥活性；腦內的卡馬西平、地西泮藥物濃度增加與他汀類藥物同時使用可明顯降低癲癇易感性。與之對比，加巴噴丁、左乙拉西坦、奧卡西平、苯妥英鈉和苯巴比妥的藥效不受他汀類藥物的影響。經過動物實驗推測出癲癇小鼠模型的大腦內興奮性神經遞質的減少，可能是他汀類藥物與部分AEDs合用時能使抗驚厥作用增強的原因[37]。據報道，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均屬于P-蛋白的抑制劑，但普伐他汀和氟伐他汀并沒有明顯抑制P-糖蛋白的作用。因此，抑制P-糖蛋白可能為與AEDs合用時增強抗癲癇效應的理由之一[36]。與之相反，Stepien等還發現阿托伐他汀卒中慢性期給藥，可能降低卡馬西平的抗驚厥作用。在癲癇早期階段，左乙拉西坦通過改變鈣蛋白酶-1(calpain-1)的表達起到神經保護作用，而辛伐他汀還未具備相同的作用，但兩者聯合治療并不比單一使用的抗癲癇效果更為優勢[38]。另外，血脂異常是酶誘導型抗癲癇藥(enzyme-inducing antiepileptic，EIAEDs)潛在的副作用。他汀類藥物與EIAEDs合用可能削弱他汀類藥物的降脂療效，癲癇患者在使用他汀類藥物降脂時需監測血清總膽固醇水平[39，40]。最近研究表明新型的抗癲癇藥物艾司利卡西平在臨床使用中對血脂沒有明顯影響，而且與各種他汀類藥物之間的藥代動力學和藥間相互作用在臨床上無顯著的藥物學效應[41]。

5 展 望

臨床上對STRE高危人群進行腦電圖檢查為早發現、早治療提供有利條件。相當多的研究發現，他汀類藥物的使用有助于降低罹患STRE的風險。如果他汀類藥物能被廣泛用于STRE的防治且作為卒中的常規二級預防，故可以實現更好管理腦卒中患者，減輕社會和醫療負擔。可是，目前的機制研究多局限動物實驗，需要更多關于信號通路和病理學方面的研究，以更深入探索他汀類藥物抗癲癇機制以及與其他藥物的相互作用。臨床研究樣本量不足，多為觀察性的病例對照研究，卒中前服用他汀類藥物的患者較少，乃至無法評估卒中后使用他汀類藥物的抗驚厥效果。因此，期待未來更大樣本量的前瞻性研究或臨床隨機試驗來進一步驗證他汀類藥物對STRE的療效和安全性，并確定其對防治STRE最有效且合理的劑量和類型。