冠心病合并2型糖尿病患者的抗血小板治療病例分析

武 洋 李貝貝 孫明明 江宇峰 周宇翔 王夢迪

安徽省利辛縣人民醫院臨床藥學室，安徽利辛 236700

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）是指由于冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄、痙攣或阻塞導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發的心臟病，統稱為冠狀動脈疾病，簡稱為冠心病。該病多發于中老年人群，有明顯的地域性別差異，男性、腦力勞動者偏多，心肌梗死發病率偏高，近10 余年我國該病發病率也有明顯升高趨勢[1]。冠心病和2 型糖尿病的關系非常密切，2 型糖尿病是動脈粥樣硬化性血管病（ASVD）的獨立危險因素之一，患者其冠心病的發生風險明顯高于普通人群[2]，而合并2 型糖尿病的冠心病患者無論心血管事件發生率及死亡率亦均明顯高于非糖尿病人群，因此，冠心病合并2 型糖尿病患者需要謹慎選用抗血小板藥物治療，如果抗血小板藥物使用不當，可能對患者產生不利影響，甚至導致死亡。

1 一般資料

患者，女性，77 歲，系“反復胸悶半年余，近期發作頻次較前明顯增多”入院。患者半年前出現胸悶，胸悶位于劍突下及心前區，伴有心慌，每次持續約幾分鐘，伴有心慌，無胸痛、呼吸困難、返酸、燒心，自行予以服用速效救心丸后可緩解，胸悶常于活動后發作，夜間可平臥入睡，日常生活基本自理，近期患者胸悶發作頻次較前明顯增多，現為求進一步診治入院。平素健康狀況一般，2 型糖尿病病史多年，既往心電圖示ST 壓低，有早搏病史，慢性支氣管炎病史，近期無明顯咳嗽咳痰，闌尾炎手術史。入院診斷：（1）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；（2）不穩定性心絞痛；（3）2 型糖尿病。患者入院后體溫正常，心率93次/min。12導聯心電圖提示ST段變化；心臟彩超提示左室舒張功能減退；DR 胸部正位片提示主動脈粥樣硬化；肌酸激酶同工酶28μ/L；肝腎功能、電解質正常；餐后血糖8.90mmol/L。冠脈造影檢查：LM 狹窄，LAD 近中段長病變80%，前向血流TIMI3 級；LCX 發育較大，未見明顯狹窄，前向血流TIMI3 級；右冠細小，未見明顯狹窄，血流正常。

治療經過：患者系“反復胸悶半年，近期發作頻次較前明顯增多”入院。既往有吸煙史三四十年，考慮患者為半年前初發胸悶胸痛，近期患者胸悶發作頻次較前明顯增多，結合既往心電圖，考慮CHD，根據既往史診斷2 型糖尿病明確。2018 年7 月18日入科第一天，予以阿司匹林腸溶片0.1g po qd 聯合替格瑞洛片90mg po bid 雙聯抗血小板；阿托伐他汀鈣片20mg po qn 調脂穩定斑塊；泮托拉唑腸溶片40mg qd po 抑酸、護胃處理；美托洛爾緩釋片23.75mg po qd、單硝酸異山梨酯片20mg po bid、曲美他嗪片20mg po tid，緩解心絞痛/心肌缺血治療；瑞格列奈片聯合甘精胰島素降糖等對癥治療。7 月19 日加用低分子肝素3200IU ih q12h 抗凝。7 月20 日排除禁忌證后行冠脈造影檢查示：LM 狹窄，LAD 近中段長病變80%，前向血流TIMI3，LCX 發育較大，未見明顯狹窄，右冠細小，未見明顯狹窄，血流正常。行LAD-PCI 術，植入1 枚支架。入院第7 日，患者一般情況可，心悸、胸悶癥狀好轉，予以出院。醫囑帶藥，阿司匹林腸溶片0.1g po qd、替格瑞洛片90mg po bid、阿托伐他汀鈣片20mg po qn、曲美他嗪片20mg po tid、雷貝拉唑鈉腸溶片10mg po qd、單硝酸異山梨酯片20mg po bid、美托洛爾緩釋片23.75mg po qd、瑞格列奈片0.5mg po qd 早午餐前、甘精胰島素注射液18IU ih qn 晚上，定期復查。治療過程中臨床藥師注意到初始抗血小板藥物治療未給予負荷劑量，及時與臨床醫生溝通，臨床醫生表示同意并采納了優化后的給藥方案，從而降低了該患者心血管事件的發生風險。

2 討論與分析

探討該例冠心病合并2 型糖尿病患者的抗血小板藥物治療方案是否合理？冠心病是一種猝死率高、危害嚴重的常見疾病，規范冠心病管理是改善預后、降低死亡率的關鍵，無論采取藥物或介入治療，抗血小板治療均是冠心病管理的基石，因此抗血小板治療已成為治療冠心病不可缺少和替代的重要組成部分。抗血小板藥物主要分為阿司匹林、P2Y12 受體抑制劑以及血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。本例患者非ST 段抬高型急性冠脈綜合癥（NSTE-ACS）診斷明確。起主要治療作用的藥物如下。

2.1 阿司匹林

通過不可逆地抑制血小板內環氧化酶-1 防止血栓烷A2 形成，從而阻斷血小板聚集，為首選抗血小板藥物。《2016 NSTE-ACS 診斷和治療指南》[3]指出：阿司匹林是抗血小板治療的基礎，無論采用何種治療方法，所有未服用過阿司匹林的患者均應盡快口服阿司匹林首劑負荷量150 ～300mg，并以75 ～100mg/d 的劑量長期服用，除非有極高出血風險等禁忌證，在阿司匹林基礎上應聯合應用1 中P2Y12 受體抑制劑，并維持至少12 個月。P2Y12 受體抑制劑包括替格瑞洛（180mg 負荷量，90mg bid 維持）或氯吡格雷（300 ～600mg 負荷量，75mg qd 維持），并且《2016 中國經皮冠狀動脈介入治療指南》[4]指出：對于冠心病合并糖尿病的患者，抗血小板治療應首選替格瑞洛，與阿司匹林聯合應用至少12 個月。

2.2 P2Y12受體抑制劑

該類藥物通過干擾二磷酸腺苷介導的血小板活化發揮抗血小板聚集作用，臨床常用的有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。其中氯吡格雷為前體藥物，需肝臟細胞色素P450 酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12 受體不可逆結合。普拉格雷也是噻吩吡啶類前體藥物，需在肝臟代謝轉變為活性產物發揮抗血小板效應，不可逆抑制ADP 受體，禁用于有卒中或短暫腦缺血發作病史和年齡＞75 歲，患者77 歲不能使用。替格瑞洛是環戊基三唑嘧啶（CPTP）的一員，屬于新型環戊基三唑嘧啶類，與P2Y12 受體可逆結合，選擇性二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，無需肝臟代謝活化，起效迅速，停藥后血小板功能恢復較快，替格瑞洛不受基因多態性的影響，主要經CYP3A4 代謝，少部分由CYP3A5 代謝[5]。《2016 替格瑞洛臨床應用中國專家共識》[6]指出：（1）保守治療/早期PCI 患者治療建議：應盡快給予替格瑞洛負荷劑量180mg，維持劑量90mg bid，替格瑞洛應與阿司匹林聯合使用至少12 個月；（2）NSTE-ACS 患者無論是否進行血運重建，使用替格瑞洛均可獲益。

2.3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑能有效的與血小板表面GP Ⅱb/Ⅲa 受體結合，從而抑制血小板的聚集。國內目前使用的主要為替羅非班，替羅非班與肝素聯用，適用于不穩定型心絞痛或非Q 波心肌梗死患者，預防心肌缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征患者進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發癥。

有研究認為[7]，替格瑞洛能有效地降低心肌損傷標志物，提高臨床療效而不增加出血風險，值得臨床推廣應用。還有研究認為[8]，冠心病患者PCI術后給予替格瑞洛抗血小板治療，對凝血功能與冠脈微循環功能的改善效果優于氯吡格雷，并且降低短期、中遠期心血管不良事件的發生率。有些研究表明[9]，糖尿病患者對氯吡格雷反應低下或無反應的比例高于非糖尿病患者。對于氯吡咯雷反應性低的個體增加氯吡咯雷的劑量是無效的[10]。有些研究發現[11]，糖尿病患者的血小板黏附性、活性和聚集性增強。另外一些研究顯示[12]，在ACS 合并2 型糖尿病行PCI 術的患者中替格瑞洛比氯吡格雷更加有效的抑制了血小板的活性并且沒有增加出血風險。

綜上所述，該患者使用阿司匹林聯合替格瑞洛雙聯抗血小板藥物治療方案是合理的。但該患者的抗血小板治療中，阿司匹林和替格瑞洛的使用都未見負荷劑量，因此，臨床藥師認為該患者雙聯抗血小板藥物的用法用量不符合指南要求，及時與臨床醫生溝通，優化了患者給藥方案，從而降低了患者心血管事件發生風險。

但替格瑞洛相關的呼吸困難已經在很多調查研究中有過報道，在ONSET/OFFSET 研究中，使用替格瑞洛治療的患者24.6%出現呼吸困難，比氯吡格雷組高出近7 倍[13]；在PLATO 試驗中[14]，替格瑞洛和氯吡格雷由于呼吸困難而停藥的比例分別是0.9%和0.1%（P ＜0.01）；而且有學者[15]統計了國內近3 年文獻報道使用替格瑞洛治療的患者，近8%出現呼吸困難，其中0.57%的人因為無法忍受呼吸困難而停藥。

因此，對于冠脈支架置入術后冠心病合并2 型糖尿病的患者，雖然阿司匹林聯合替格瑞洛雙聯抗血小板藥物治療方案受到指南的推薦，盡管越來越多的資料表明，替格瑞洛與氯吡格雷相比可能具有更好的臨床收益，但其結論仍有待全面完善。

從該例患者中臨床藥師系統學習了冠心病合并2 型糖尿病患者的抗血小板治療方案，及時給予了臨床醫生建議。抗血小板藥物是預防和治療心腦血管疾病的基石，可以降低冠狀動脈或支架血栓事件風險，改善遠期心血管預后，同時它也是一把雙刃劍，在降低心腦血管不良事件的同時，也帶來例如出血并發癥、藥物不良反應等諸多風險，因此，結合患者情況選用合適的抗血小板治療方案尤為重要。