兒童細菌性腦膜炎預后不良危險因素研究進展

李 陽 圖 雅 王育民

1)內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古 呼和浩特 010020 2)內蒙古自治區婦幼保健院，內蒙古 呼和浩特 010010

兒童細菌性腦膜炎(BM)是由各種化膿性細菌引起的腦膜炎癥，部分患者病變可累及腦實質。在過去一個世紀中，根據大量流行病學調查發現，兒童BM發病率、病死率及致殘率受地區發展水平、醫療水平及兒童自身神經系統成熟程度等多方面因素影響，目前全球每年診斷為BM的病患約1 000萬人，超過30萬人死亡，約300萬幸存者留有后遺癥，其中1/5～1/4來自于低收入的亞洲和非洲，其地區收入及當地醫療水平的降低可能增加主要后遺癥發生的風險[1-2]。

中國疾病預防控制中心對國內2006—2013年急性腦膜炎腦炎流行病學疾病負擔研究顯示[3]，各地區居民急性腦膜炎腦炎癥候群監測病例的年發生率為(8.36～13.45)/10萬，其中以<5歲兒童發病率最高，達29.78%。西方國家調查[4]顯示，細菌性腦膜炎發病率與患兒年齡有關，<2月齡小嬰兒發病率約為2歲以上幼兒的80倍，學齡期前兒童為該病的主要發病人群，故推測BM發病率與患兒年齡有關，且年齡越小發病率越高。盡管近年來BM發病率較上世紀有所下降，但未治療的BM患兒病死率近100%，值得注意的是，超過35%的BM患兒出現腦水腫、硬膜下積液、腦血管并發癥、顱神經麻痹等神經系統并發癥，超過15%的BM患兒出現耳聾、運動障礙或癱瘓、癲癇、智力殘疾等嚴重后遺癥，進而導致預后不良且影響患兒生活質量[5]。因此，知曉BM患兒嚴重后遺癥的危險因素，及早發現，合理治療尤為關鍵。

近年來，各國學者提出了影響BM預后不良的相關危險因素，如病原菌為肺炎鏈球菌、年齡小、神經系統相關臨床表現(驚厥、意識障礙)以及相關實驗室指標，但由于地域差異、預防措施普及程度不同、實驗室相關檢查方法差異，各地關于BM預后不良相關危險因素的研究較為廣泛，故對BM的病原、臨床表現、實驗室指標等予以綜述，以期為BM臨床診療與預后判斷提供參考。

1 病原

從BM發現至今，針對其預后不良的研究從未間斷，目前認為病原學因素是影響BM預后的重要原因之一。但由于BM病原學陽性率與當地實驗室檢測水平以及抗生素的使用有著密切關系，且不同年齡段的兒童，病原菌檢測的結果也存在差異，因此，BM的病原分布與患兒地區差異及年齡有關。付盼等[6]通過對中國2018年兒童腦脊液標本的細菌耐藥監測組數據分析提示，排名前五位的致病菌分別為為表皮葡萄球菌(25.6%)、肺炎鏈球菌(9.3%)、大腸埃希菌(8.7%)、人葡萄球菌(8.3%)、屎腸球菌(7.7%)，以上病原菌約占總數的2/3。波蘭2011—2015年開展的腦膜炎腦炎監測結果顯示，最常見病原菌為腦膜炎奈瑟菌和肺炎鏈球菌[7]。肺炎鏈球菌、革蘭陰性菌和葡萄球菌為北美洲最常見的致病菌[8]。由此可見，不同地區的病原分布不甚相同。BM病原菌分布與患兒年齡的相關性研究[9]發現，新生兒時期最常見的病原菌為無乳鏈球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌，100 d以內患兒最常見的致病菌為無乳鏈球菌、大腸埃希菌和肺炎鏈球菌，>100 d患兒則以肺炎鏈球菌最多見，故推測病原菌分布與年齡有顯著相關性。

由于BM的高病死率和高致殘率，各國學者從未停止對其不良預后危險因素的研究。多位研究者認為，在眾多病原菌中，肺炎鏈球菌是影響BM預后的重要病原菌。肺炎鏈球菌在人群中廣泛存在，主要定植于鼻咽部，致病能力強。當機體存在感染時，肺炎鏈球菌受到刺激，激發炎癥反應，并經血行感染透過血腦屏障直接侵犯神經系統導致腦炎，加劇神經系統損傷，造成部分患兒留有聽力損害、抽搐、智力低下等神經系統后遺癥甚至直接導致死亡，后遺癥發生的概率高達50%[10]。VAN DE BEEK等[11]指出，肺炎鏈球菌引起的BM病死率為該病平均病死率的3倍。在生病后早夭的患兒中，超過60%的患兒致病菌為肺炎鏈球菌[12]。歐洲一項前瞻性研究[13]顯示，肺炎鏈球菌感染預后差，超過35%的患兒出院時遺留或輕或重的后遺癥，肺炎鏈球菌感染為BM預后不良的獨立危險因素。這與EDMOND等[14]分析結果基本一致。EDMOND等還發現，在多種致病菌中，肺炎鏈球菌引起嚴重后遺癥的概率約為1/4。由肺炎鏈球菌引起的BM發生聽力喪失的幾率遠高于流感嗜血桿菌和腦膜炎奈瑟菌。近年來，國內對于病原學與預后相關性的研究也逐漸增多，但結論存在差異。黃夢媛[15]發現，腦脊液培養為大腸埃希菌的BM患兒出現硬膜下積液、腦水腫及聽力損傷等并發癥的概率遠高于肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌等其他細菌感染的患兒。而彭海倫等[16]對于兒童BM預后不良危險因素進行QUIPS分析，結果與國外研究結果類似，相比流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、腦膜炎奈瑟菌等其他病原菌，肺炎鏈球菌為患兒早期夭折和出院后生活質量降低的重要危險因素。這可能與國家地區醫療條件不同、腦脊液收集及微生物培養方式差異有關。

眾多研究推測肺炎鏈球菌是導致兒童BM預后不良的很重要因素，但原因尚未明確，這可能與其分布普遍、特殊致病機制有關。有歐洲學者[17]推測其與肺炎鏈球菌具有眾多血清型、致病型及不斷發生變化有關，且部分地區相關預防措施研究不甚全面，加重BM患兒后遺癥及病死率。GRABENSTEIN等[18]發現，在≥18歲人群中，血清型與腦膜炎死亡風險相關。中國目前研究并未發現血清型與死亡風險有明確相關性。近年來，全世界對于肺炎鏈球菌耐藥性問題關注頗多，尤其在中國、印度等發展中國家[6，19]，這可能也是引起并發癥、導致其早期死亡、預后差的重要原因，有待進一步研究學習。

除肺炎鏈球菌外，部分學者認為感染其他致病菌也可導致死亡和遺留嚴重后遺癥。TAUZIN等[20]認為，大腸桿菌引起腦室管膜炎時，多數患兒預后差，產生嚴重后遺癥。CHARLIER等[21]發現，李斯特菌主要導致不能正常行走以及顱神經損傷等嚴重后遺癥。與此同時，也有眾多預后不良危險因素的研究中并未提到病原菌，這可能是因為腦脊液培養陽性率普遍偏低，且受多種因素如疫苗接種情況、抗生素合理使用、實驗室條件等情況的干擾。

2 年齡

由于BM發病人群主要集中在<5歲的學齡期前兒童，且年齡越小，發病率越高，故而不少學者持續關注年齡是否影響BM患兒預后這一因素。多項研究表明[22]，BM預后與兒童所處的生長發育階段相關，年齡越小，預后越差。NAMANI等[23-25]研究發現年齡≤12個月嬰兒較年長兒更容易發生后遺癥，生存質量更差，由此推斷低齡是影響預后的危險因素。一方面，這可能與患兒月份小、基礎條件差有關，各系統發育未達到成人水平、防御保護屏障不夠穩定，且多數患兒病情進展迅速、病原菌快速穿透血腦屏障，直接影響患兒神經系統，導致病情重、預后差；尤其是≤6個月齡嬰兒，細菌更容易經口、鼻、耳等臨近器官侵犯中樞神經系統。另一方面，嬰幼兒作為特殊群體，極少出現頭痛、嘔吐及頸強直等典型臨床表現，尤其是小嬰兒，大多表現為發熱、哭鬧、拒食、易激惹、前囟膨隆飽滿等，不易判斷，甚至出現誤診和漏診，錯過抗生素治療的黃金時間，導致預后不良。

近年來，中國對于BM預后不良危險因素的研究也從未停歇。張巖等[26]調查山東省BM流行病學發現，≤6歲兒童痊愈或好轉比例(94.9%)較全年齡段平均值(91%)高。洪琳亮等[27]對廣東沿海地區BM近期預后不良因素進行研究發現，年齡小為影響近期預后不良的獨立危險因素。而PENG[28]、張慧琴[29]、張書倩等[30]對我國西南地區、華北地區、華東地區BM臨床特點及預后進行研究，均未發現患兒年齡與預后存在相關性。

彭海倫等[16]對既往全世界發表的25篇影響兒童BM預后的文章進行QUIPS分析后認為低齡影響預后。目前仍無統一結論認為年齡是影響患兒預后的因素，這可能與各國國情差異、預防普及程度不同以及各地抗生素使用指標不同有關，有待進一步證實。

3 驚厥

兒童在BM急性期時臨床表現缺乏特異性，不易明確識別，近50%患兒有驚厥發作史，嬰兒出現驚厥的可能性更大，是除發熱、意識障礙外最常見的臨床表現[30-31]。驚厥主要表現為意識喪失或減低、雙眼上翻或向某處注視、頭后仰或伴有四肢肌肉抽搐抖動，多數患兒驟然發作，伴發熱，嚴重者會持續數十分鐘甚至數小時，同時伴有呼吸不規則、口唇發紺和不自主排尿排便。國外一發展中國家研究發現，入院前有驚厥發作的患兒(RR=23.5)和入院24 h內驚厥復發的患兒(RR=11.5)均為患兒死亡的預測因素[25]。2015年OLSON等[32]對住院期間預測死亡的危險因素進行單因素和多因素分析表明，癲癇發作(OR=101.5，P<0.001)是死亡最顯著的多變量預測因子。此外有研究顯示不少患兒死于癲癇持續狀態[33]。由此推測，驚厥發作是導致BM患兒預后差的關鍵因素之一。

近5 a國內關于驚厥是否影響BM預后的研究層出不窮。張書倩[30]對222例BM患兒的臨床特點及預后影響因素進行研究發現，驚厥在單因素分析中有意義(χ2=12.470，P<0.001)，在多因素分析中關系不明顯。杜東海[34]研究山西兒童醫院符合標準的94例患兒預后影響因素發現，在預后不良組中反復驚厥患兒占35.14%，在預后良好組中僅占7.02%，由此推測多次驚厥發作(OR=0.091)是兒童BM預后不良的獨立危險因素，這與既往張惠琴等[29]研究結果一致。此外，入院前癲癇發作史可能導致患兒預后差，是存在后遺癥的重要原因之一(P=0.033)。但也有少數文獻報道驚厥發作與預后不良無顯著相關性[35]。

驚厥發作機制尚不明確。目前發現致病菌侵犯神經系統，引起機體釋放大量致驚厥物質，同時機體免疫調控功能減弱，降低了神經細胞膜穩定性，導致驚厥發生；此外，某些炎癥因子，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1β等，可參與破壞血腦屏障，引起腦水腫、顱內壓增高等，從而加速驚厥發生。BM合并驚厥的患兒多遺留癲癇、智力低下、活動障礙等后遺癥，嚴重影響智力發育，導致患兒不能正常接受教育，縮短壽命，加劇家庭負擔。因此，臨床醫師應重點關注有驚厥發作的患兒，及時控制抽搐、抗感染對癥治療，將抽搐對患兒造成的不良影響降到最低。

4 意識障礙

意識障礙是指在各類腦損傷后病人不能對自身所處的環境及狀態做出判斷，可表現為嗜睡、意識減低、昏睡和譫妄，昏迷為完全意識喪失，是一種嚴重的意識障礙，病死率極高[36]。意識障礙為影響BM預后的重要因素之一。歐洲一項意識障礙與成年人社區獲得性BM預后的相關性研究[11]顯示，較低意識水平可能增加后遺癥遺留的風險，是預后不良的主要危險因素之一。在兒童同類型研究中，NAMANI等[37]對77例患兒預后不良危險因素分析發現，在預后良好的44例患兒中，17例患兒曾有過意識障礙，發生率約為39%，在預后不良的33例患兒中，發生意識障礙27例，約占82%，由此推斷意識障礙是患兒預后不良的一項非保護因素(P=0.0001)。之后另有北美洲研究報道[32]，昏迷作為意識障礙的一種特殊表現模式，在多因素分析中是預期死亡和后遺癥的危險因素之一(OR=6.3，P=0.004)。與既往研究結果相符[38]。

國內相關研究顯示，化腦患兒中意識障礙發生率約占1/3[30，34]。2016年彭瓊玲等[39]對南方醫科大學珠江醫院的95例化腦病例進行研究發現，意識障礙發生率為51.58%，昏迷發生率為36.84%，預后不良組患兒更容易出現意識障礙和昏迷，在Logistic回歸分析中，意識障礙(OR=3.53，P=0.032)、昏迷(OR=4.87，P=0.020)為出院之際死亡和伴有后遺癥的獨立危險因素。這一結論在杜東海[34]后來的研究中得到證實。此后，張書倩[30]報道，意識障礙的發生率約29.73%，昏迷發生率約10.36%，較其他研究的發生率均低，在昏迷與預后相關分析中推測昏迷為預后差、發生后遺癥的關鍵因素之一，這可能與研究群體不同、各地區關于BM的認識程度存在一定差異有關。然而，也有一些不同的聲音，如張惠琴等[28-29]均未發現意識障礙與預后不良存在關聯。這可能與研究樣本量及人群特點有關，所以臨床工作者在工作中應警惕發生意識障礙的患兒，盡早完善相關檢查，選用合適的抗菌藥物，及早控制病情發展，避免后遺癥的發生發展。

5 外周血炎癥指標

白細胞(WBC)在機體存在感染時有相應的升高或降低，對判斷細菌感染或病毒感染有重要意義；C-反應蛋白(CRP)是機體感染細菌急性期快速升高的一種非特異性標志物，其數值越高，患兒病情越危重，對BM的診斷越具有參考價值；降鈣素原(PCT)在感染初期更敏感，通常在WBC、CRP等指標未反應時即可顯著升高，且維持時間更長，可以鑒別是否為細菌感染并協助識別重癥感染。數位研究者關注細胞因子與BM預后的聯系，推測外周血WBC計數、CRP、PCT與BM預后密切相關。陳嬌嬌等[40]研究發現，在預后不良組中WBC計數異常患兒占比超過90%，CRP值為(59.42±18.47)mg/L，PCT值為(5.31±1.70)ng/mL；在預后良好組中，WBC計數異常患兒僅有1/5，CRP值為(25.69±11.80)mg/L，PCT值為(2.48±1.23)ng/mL)。在單因素分析中得出結論：WBC計數異常、CRP升高、PCT升高等因素比較差異有統計學意義，為影響近期預后不良的非保護性因素，但在多因素分析中均無意義。而山西兒童醫院研究僅發現CRP升高與預后不良有關，WBC計數、PCT等均無統計學意義，與預后差無關[34]。另有日本學者指出，CRP數值與患兒聽力損害程度有關，是聽力喪失的關鍵危險因素[41]。目前大多研究者更關注PCT在細菌性腦膜炎與非細菌性腦膜炎鑒別中的價值，關于PCT對BM預后影響研究有限。近年來，炎癥介質的種類層出不窮，關于其與預后的研究不是很多，因此，未來可以進一步研究炎癥標志物與BM非好轉因素的相關性。

6 腦脊液檢查

腦脊液(cerebrospinal，CSF)檢查作為診斷BM的金標準，在社區獲得性BM的診斷中具有舉足輕重的地位，與預后具有明顯相關性。21世紀以來，國外對于預后相關因素的研究頗多，CORRA-LIMA等[31]2015年對270例確診BM患兒進行回顧性研究發現，腦脊液白細胞計數<1 000×106個/L(OR=2.14)是導致患兒并發神經系統后遺癥的獨立危險因素。這與2003年土耳其學者的研究結果類似[42]。同年，OLSON等[32]在多因素分析中發現，CSF中糖低于20 mg/dL的患兒出院時聽力、運動能力減弱的比例更高，大多患兒不能與同齡兒童正常玩耍。2017年PENG等[28]對≤28 d患兒進行研究發現，預后不良組中CSF糖<1.5 mmol/L發生率明顯高于預后良好組，因此推測，CSF糖低是影響預后的重要危險因素之一。雖然單位有差異，但多數研究表明低糖增加預后差發生的風險，這也許與細菌在機體低糖時可大量繁殖，加速破壞腦組織有關。也有少數研究者發現CSF蛋白濃度升高也可以影響患兒預后[40]。

2019年陳嬌嬌等[42]發現，CSF-WBC(OR=2.875) 、CSF-蛋白含量(OR=6.713)及CSF糖濃度(OR=0.532)等在多因素分析中均為預后不良的影響因素。劉雪梅等[43]對長江中下游地區的205例患兒近期預后不良危險因素進行分析，根據Glasgow臨床結局評分標準將符合研究標準的患兒分組，預后良好組中(160例)，CSF-WBC>500×106個/L共42例，CSF-葡萄糖<1.5 mmol/L共51例，CSF-蛋白質>1.0 g/L共95例，預后不良組中(45例)，CSF-WBC>500×106個/L 22例，CSF-葡萄糖<1.5 mmol/L 21例，CSF-蛋白質>1.0 g/L 34例，在單因素分析中，CSF-WBC>500×106個/L、CSF-葡萄糖<1.5 mmol/L、CSF-蛋白質>1.0 g/L組間差異有統計學意義，提示預后差。在多因素分析中，僅CSF-葡萄糖<1.5 mmol/L一項提示病死率高、預后差。腦脊液乳酸數值升高可能引起預后不良，是腦血栓形成、腦栓塞、發生缺血性卒中的重要危險因素[27，46]。

7 其他

除上述提到的病原菌、驚厥發作、意識障礙、炎癥指標等可能對預后產生影響，還有一些其他的因素也可能影響患兒出院后的生活質量。DE JONGE等[38]發現，性別影響預后，相比女童，男童更容易發生預后差，生活質量減低；NAMANI等[25]報道，女嬰與預后不良有關，而我國大多學者認為患兒性別與預后無關[28-30]，目前尚無統一結論。此外，部分學者發現地區與后遺癥的發生密不可分。2010年愛丁堡大學一項隨機效應薈萃分析中，主要后遺癥的全因風險在非洲地區和東南亞地區為歐洲地區的2倍[14]，造成這些差異的原因是多方面的，如家庭收入的差距、地區醫療質量的參差不齊、護理方面的缺失、抗生素的普遍使用等。NAMANI等[25，28]發現，居住地位于城市與農村與患兒預后有著不可分割的關系，我國研究中并未發現這方面的相關性。PENG等[28，36]發現，瞳孔不等大為患兒死亡、遺留神經系統疾患、不能正常生活的重要危險因素。LIN等[45]發現，低鈉血癥與患兒預后不良有關聯，而張書倩[30]認為低鈉與預后沒有影響。杜東海[34]發現，除意識障礙、驚厥外，腦脊液乳酸脫氫酶升高為預后差的獨立危險因素(OR=1.005，95%CI：1.000～1.011)，其他關于該指標的研究目前較少。除上述提到的影響因素外，預后不良還受入院前病程超過48 h、長時間發熱、呼吸困難，無皮膚瘀斑等因素影響[41]。此外，另有關于患兒病程中使用呼吸機對預后的影響有待進一步商榷。

8 結語

兒童細菌性腦膜炎的嚴重后遺癥影響患兒生活質量，同時加劇家庭負擔，其預后受到病原菌、年齡、驚厥、外周血炎癥指標及CSF檢查等一種或多種因素影響[48]。盡管發病率較前有所下降，但患兒預后仍十分嚴峻，并發癥及后遺癥的危險因素已成為臨床工作者的關注重點，尤其在人口眾多的中國、印度等發展中國家。因此，近年來關于預后相關危險因素的研究越來越多，這不僅為臨床中患兒病情程度的判斷提供依據，也讓更多的臨床醫生加強對一些細微關注點的重視，對該病有更加全面、系統的認識。