早期宮頸癌保留生育功能的保守性手術的腫瘤預后及妊娠結局

柯琪文 綜述 馬利國 審校

暨南大學第二臨床醫學院深圳市人民醫院，廣東 深圳 518000

宮頸癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤。國際癌癥研究署數據顯示，2018年全球宮頸癌新發病例56 984 7 例，死亡病例31 136 5 例，位列全球婦女常見癌癥及婦女癌癥相關死亡疾病的第4 位[1]。隨著宮頸癌篩查技術的規范與普及，越來越多的宮頸癌患者在早期被發現，且治療后的存活率大大提高。同時宮頸癌發病日益趨向于年輕化。而由于女性首次生育年齡的推遲，部分早期宮頸癌患者尚未生育，這使得在治療惡性腫瘤的同時保留生育功能，成為年輕患者更好的選擇。

DARGENT 學者在1994 年首次報道經陰道根治性宮頸切除術(radical vaginal trachelectomy，RVT)，該術式保留了患者生育能力，被認為是近年來治療早期宮頸癌治療的最重要進展之一。在過去的20年中，關于該術式總計超過1 000例的累積數據證實了其良好的腫瘤學結局和產科預后。YING等[2]的一項Meta 分析顯示，對病變＜2 cm 早期宮頸癌患者行根治性宮頸切除術，其復發率、5年無復發生存率、5年總生存率與行廣泛性子宮切除術相比并無顯著差異。同時，其他手術方式陸續被投入臨床實踐，例如經腹根治性宮頸切除術、全腹腔鏡根治性宮頸切除術、機器人輔助下腹腔鏡根治性宮頸切除術。

盡管對于早期宮頸癌的年輕女性來說，根治性宮頸切除術是一種可行的保留生育能力的方法，但根治性宮頸切除術需要切除宮旁組織，由此帶來較高的并發癥，如膀胱功能障礙、性功能障礙以及與自主神經損傷相關的結腸直腸運動障礙。同時，由于剩余宮頸很少，根治性宮頸切除術后的早產問題尤為突出，各種方式RT 術后的早產率為39%～57%不等[3]。而PLANTE等[4]對125 例行根治性宮頸切除術的患者進行病理回顧，其中91 例(73%)患者術前行宮頸錐切，最終78 例(62%)在根治術后的宮頸標本無殘留癌灶或僅殘留高、低度病變。WONG 等[5]分析了108 例通過冷刀錐切術或LEEP 診斷為IA1 至IB1 早期浸潤性宮頸癌的資料，這些患者隨后接受了根治性子宮切除術，錐切標本上浸潤深度≤5 mm和切緣陰性的患者，最終的子宮標本上無(0%)殘留疾病。

考慮到這些因素，近年來宮頸癌保留生育功能手術研究的熱點指向相對保守的手術方式，如宮頸錐切術(cervical conization)、單純性宮頸切除術(simple trachelectomy)。

1 保守性手術的依據及適應證

許多學者對根治性全子宮切除術后的病理進行回顧，具有良好病理特征(組織類型為鱗癌、腺癌或腺鱗癌，腫瘤直徑≤20 mm、間質浸潤≤10 mm、不伴淋巴血管間隙浸潤(lymph-vascular space invasion，LVSI)及淋巴結受累)的亞組中，其宮旁浸潤的概率極低，小于1%[6-17]。因此，對于具備上述條件的早期患者，宮旁的切除受到質疑。

對于具備良好病理特征的早期低風險患者，是否可合理地縮小手術范圍，減少宮旁的切除？SIA 等[18]回顧了1 530 例IA2 期早期宮頸癌患者，其中44.6%行單純子宮切除術，55.4%行根治性全子宮切除術，兩組的5 年生存率分別為97.6%和95.1%，差異無統計學意義。TSENG 等[19]分析了 2 571 例 FIGO IB 期患者，807例行了相對保守的手術(如：宮頸錐切術、宮頸切除術、單純性子宮切除術)，1 764 例行根治性手術，對比兩組10 年疾病特異性生存率無差異(92.3%vs 93.5%，P=0.511)。CARNEIRO 等[20]設計了一項前瞻性隨機對照試驗，將40例IA2～IB1(≤2 cm)的患者1∶1分配行單純性子宮切除術或改良根治全子宮切除術，中位隨訪16.2 個月，2 年無病生存率分別為95%和100%(P=0.405)。在低風險的早期患者中，更徹底的宮旁切除手術不會提供額外的好處。

而對于希望保留生育功能的患者，術前準確評估宮旁浸潤情況，宮頸錐切術或單純宮頸切除術聯合淋巴結切除術很可能替代傳統根治性宮頸切除術，用于保留生育功能。近年來有許多研究提出，基于術前磁共振成像(MRI)上的腫瘤大小、血清鱗狀細胞癌、前哨淋巴結的狀態、LVSI、基質浸潤深度構建的列線圖模型，對宮旁浸潤的預測具有極佳的特異性及敏感性[21-23]。其中，LVSI是具有爭議的因素，它的存在增加了淋巴結受累的風險，但如果盆腔淋巴結陰性，很多研究不將此列為保守手術的禁忌證。

2 手術方式及腫瘤預后

2.1 宮頸錐切術 宮頸錐切術作為IA1 期LVSI(-)者標準手術治療方式已被廣泛接受，目前也有用于IA2 期甚至 IB1 期的報道。SMRKOLJ 等[24]納入 89 例IA2鱗癌患者，評估腫瘤間質浸潤深度、淋巴脈管間隙浸潤狀態等指標后，對其中74.2%(66 名)行錐切手術(伴或不伴盆腔淋巴結切除)，應用Rainer's系統確定錐切的資格。平均隨訪18.78 年，整個隊列的存活率為98.87%，錐切治療組存活率為98.48%，提示宮頸錐切術對于IA2 期宮頸癌患者也可以是一種安全的治療方法。MANEO 等[25]提出宮頸錐切術適用于腫瘤直徑15～20 mm 伴淋巴結陰性IB 期患者。研究納入36 例Ib1 期患者，腫瘤直徑≤20 mm，其中有5 例患者(14%)伴有脈管浸潤。所有患者接受宮頸錐切術，標本切緣均為陰性。中位隨訪時間為66個月，1例患者在術后34 個月盆腔淋巴結復發，1例患者在宮頸錐切手術3 年后行子宮切除術，于子宮標本上發現微浸潤腺癌。DITTO 等[26]對 22 例早期患者(病灶＜2 cm)進行宮頸錐切術和腹腔鏡下盆腔淋巴結切除術。其中IA2期 6 例、IB1 期 16 例，鱗癌 10 例、腺癌 11 例、腺鱗癌 1例，LVSI 陽性9 例。共有18 例患者成功保留了生育功能(3 例盆腔淋巴結陽性、1 例放棄保留生育功能而均行宮頸癌根治術)，平均隨訪48.8 個月，行保守手術患者均未發現復發。BOGANI 等[27]對26 例早期患者(IA1-IB1，FIGO 2018)行宮頸錐切+盆腔淋巴結切除手術后，隨訪75個月，無一例患者復發。在對此問題的綜述中，2013年READE等[28]總結既往文獻，得到錐切術后總的復發率為4/197(2.0%)，由宮頸癌導致的死亡率為1/145(0.7%)。

近年國內學者陸續展開前瞻性隨機對照研究，納入低風險的早期宮頸癌患者，隨機分配至根治性宮頸切除術組或宮頸錐切術組，各研究中中位隨訪1～3 年不等，對比兩組術后復發率無差異，提示對于低風險的早期宮頸癌，2 種手術均有較高的治療有效性和安全性[29-32]。綜合前人的研究，2019年ZHANG等[33]對比了根治性宮頸切除術和宮頸錐切術在治療中的作用，納入60 項觀察性研究涉及2 584 例ⅠA1～ⅠB1 期患者進行薈萃分析，其中成功行宮頸錐切術347 例，行宮頸根治術2 273 例，前者復發率和死亡率分別為0.4%、0%，后者為2.3%、0.7%，提示在低風險早期宮頸癌中行宮頸錐切術不改變腫瘤預后。

2.2 單純宮頸切除術 單純子宮頸切除術是指手術切除范圍超出腫瘤邊界7～10 mm，并切除子宮頸管，但不涉及宮旁組織切除[34]，常與盆腔淋巴結切除聯合，用于ⅠA2～ⅠB1 期的需要保留生育功能的宮頸癌患者。PALAIA 等[35]納入 14 例 FIGO 分期≤IB1、腫瘤大小＜2 cm、無LVSI、無淋巴結轉移的患者接受單純單純宮頸切除+盆腔淋巴結切除術，中位隨訪38 個月，13 例患者存活，無一復發證據，1 例患者死于其他疾病。同樣的手術方式，RAJU 等[36]納入的15 例LEEP或冷刀錐切標本切緣陰性、腫瘤大小≤1 cm、無淋巴脈管間隙浸潤、腫瘤中高分化的IA2 或IB1 期患者，其中5 例為IA2 期，10 例為IB1 期，53%(8/15)的手術標本無殘留病變，均無淋巴結受累，中位隨訪96個月，未觀察到復發。PLANTE 等[37]隊列中，納入50例低危早期宮頸癌患者(腫瘤直徑＜2 cm)，行單純宮頸切除+前哨淋巴結活檢(±盆腔淋巴結切除術)，其中11例為IA1伴有LVSI，13例為IA2，26例為IBI，病理類型為鱗癌、腺癌及其他，在最終的術后病理中，60%(30/50)的宮頸切除標本中無殘留的浸潤性病灶，92%(46/50)的患者淋巴結陰性，3 例患者存在孤立腫瘤細胞，1 例患者淋巴結微轉移。中位隨訪76 個月，5 年無進展生存期和總生存期分別為97.9%和97.6%；僅1例鱗癌患者出現局部復發接受放化療治療后再次復發，行盆腔廓清術，術后再次復發，并死于宮頸癌。

盡管一些筆者在IA2 期患者中行宮頸錐切術，在IB1 期患者中行單純性宮頸切除術，但在大多數研究中，對于宮頸錐切術和單純性宮頸切除術的適應證沒有明確的定義。錐切術可能是較小和局限性宮頸病變的首選方法，而對于病變范圍較廣的患者，可推薦行單純宮頸切除術。2019年FOKOM等[38]納入347例僅通過保守手術治療的早期宮頸癌患者(大多數患者的病灶直徑＜2 cm)進行分析，其中82 例行單純子宮切除術，88例行單純宮頸切除術，176例行宮頸錐切術，最長隨訪時間168個月，計算得粗復發率為1.7%，粗死亡率為0.3%，腫瘤結局可觀。因此，對于癌灶直徑＜2 cm、間質浸潤深度＜2/3、淋巴結陰性的IB1 期宮頸癌患者，可實施單純宮頸切除手術，但仍需要更多的臨床數據。

3 關于復發

BENTIVEGNA等[39]納入13項關于宮頸錐切或單純宮頸切除的研究，涉及242例患者，行保守手術的患者中共記錄了4 例復發，其中1 例未記錄原始數據，2例伴有LVSI，并且其中1例為IA期，不伴有LVSI的復發患者僅在子宮上發現微浸潤腺癌，隊列中不伴有LVSI患者未報道浸潤性的復發疾病。因此筆者認為，在腫瘤直徑≤2 cm 的患者中，若伴有LVSI，保守性手術不作為推薦方式。同時，無論采取哪種方式，均應保留8～10 mm的陰性切緣。TOMAO 等[40]發現宮頸錐切手術后以局部復發為主(86%)。SLAMA 等[41]進行的另一個研究得到類似的結論，并認為可以通過補救手術或放療成功治療，而陰道鏡檢查是檢查復發疾病最敏感的方法。

4 妊娠結局

大量研究表明保守性手術后具有良好的妊娠率，但依舊存在不良的產科預后，包括自然流產、早產等。端英維等[42]選擇早期宮頸癌患者120例作為研究對象，分為觀察組80例與對照組40例，對照組給予經陰道廣泛宮頸切除術，觀察組給予宮頸錐體切除術，在妊娠率方面，觀察組6 個月及1 年分別為27.5%、60.0%，而對照組是10.0%、27.5%，觀察組顯著高于對照組(P＜0.05)。但保守性手術術后依舊存在不良的產科預后，包括自然流產、早產等。RAMIREZ 等[43]綜述了7份關于宮頸錐切手術或單純性宮頸切除手術的文獻，共163 例患者接受了保守性手術，56 例患者成功受孕，獲得73次妊娠，8例正在進行的，30%的妊娠以足月分娩結束，流產率為21%，早產率為9%，與根治性宮頸切除術后的妊娠結局相似。然而，ZHANG等[33]的薈萃分析數據顯示，宮頸錐切術后妊娠率為36.1%，自然流產率為14.8%，早產率為6.8%，相比于宮頸根治術后的妊娠率(20.5%)、自然流產率(24.0%)和早產率(26.6%)，宮頸錐切術有更好的妊娠結局。ROB 等[44]提出，妊娠中期流產或早產的風險與殘留宮頸間質數量呈負相關，但要以不犧牲腫瘤預后為前提。

5 結論

當前文獻表明，對于希望保留生育能力的低風險的早期宮頸癌患者，采用宮頸錐切術或單純宮頸切除術聯合盆腔淋巴結切除術此類保守性手術是可行的，避免了廣泛的宮旁切除，在不損害腫瘤學結果的情況下減少了并發癥，并有更好的妊娠結局。低風險的標準包括：良好的組織學類型、腫瘤大小≤2 cm、不伴有LVSI、無宮旁浸潤及淋巴結受累。為了確保安全和良好的結果，需要在術前進行認真評估，審慎地選擇合適的病例。同時，保守手術仍然是一種臨床試驗方法，仍需要前瞻性試驗為保守手術在這些低風險患者中的作用提供更具體的證據。