淺談幾種中藥提取物對鎘中毒引起的神經細胞損傷的修復作用

吳美諭，游升東，李月，殷華

云南中醫藥大學，云南 昆明 650500

1817 年，鎘（cadmium, Cd）被德國科學家F.Stromeyer和K.S.L.Hermann發現后，被廣泛用于工業生產，至今為止Cd的利用與人類生活密不可分，但Cd被開發和加工的過程中會給生產環境和生態環境帶來污染[1]。

Cd是銀白色有光澤的二價重金屬，具有韌性和延展性，它對人體來說是一種非必需且有毒的元素，且因其生物半衰期長，具有較強的生物效應，可通過直接接觸或通過食物鏈積聚在人體體內，對健康影響較大，特別是對神經的毒性作用，因Cd可引起中樞神經系統（Central nervous system, CNS）的形態變化和功能異常，會導致記憶力減退和智力發育遲緩等[2]，可誘發阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側索硬化癥等CNS疾病[3]。

有調查發現[4]，在甲殼動物、海藻、谷物、蔬菜等食品中發現大量的鎘，吸煙也是染鎘的重要來源[5]。流行病學調查發現[6,7]，職業鎘接觸者染鎘中毒后的最初表現為頭痛、頭暈的類神經癥狀，隨后出現記憶力下降、記憶力下降、易激惹、攻擊性行為等神經功能障礙癥狀。有研究[8]在動物實驗中，發現染鎘90天后的大鼠血腦屏障被破壞，Cd進入CNS并累積，造成神經細胞毒性損傷和運動神經元功能損傷，表現出神經行為活動紊亂[9]。

圖1 Cd的神經損傷機制

1 Cd的神經損傷機制（見圖1）

1.1 Cd2+打亂細胞內鈣穩態[10]機體內環境中普遍有Ca2+的存在，Ca2+的穩態是細胞內環境穩態的重要條件，Ca2+參與了神經傳導、遞質釋放等生理過程，且與神經元的生長和軸突的延長都有密切關系。因Cd2+與Ca2+的半徑相似，通過占據Ca2+通道進入細胞內，競爭Ca2+的ATPase結合位點，抑制其活性，阻止Ca2+外流，細胞內Ca2+濃度升高，且Cd2+可替代Ca2+與鈣調蛋白結合，直接或間接激活某些與鈣相關的酶類及信號傳導通路，干擾正常的胞內信號傳遞系統[11]。因Cd2+也能取代Ca2+與肌動蛋白、微管、微絲相結合，破壞細胞骨架，對細胞形態、功能及神經細胞的軸突生長有不利影響。

1.2 金屬硫蛋白的參與 金屬硫蛋白（metallothionein，MT）是一類具有高誘導特性的低分子量金屬結合蛋白，普遍存在于生物體內，其結構高度保守，易與鎘、鋅和銅結合[6]。當生物體大量染鎘后，體內的MT與鎘結合成復合物，在體內蓄積，影響神經細胞的正常功能。

1.3 氧化應激損傷 Salem等通過實驗證明了Cd暴露改變了大鼠腦內的抗氧化酶活性并誘導了氧化性DNA損傷，且認為氧化應激引起的神經損傷與脂質過氧化密切相關。Agnihotri等以0.1、0.5、1.0、2.0 mg/L氯化鎘喂食瑞士白鼠，發現鼠腦中蓄積的丙二醛最多，顯示腦對Cd所致氧化應激的抵抗最為脆弱。這也進一步說明了氧化應激對神經細胞帶來的不良影響。

1.4 細胞凋亡 Cd能調控線粒體通路相關基因，誘導神經細胞凋亡，Hossain等報道Cd暴露通過線粒體通路引起少突神經膠質細胞凋亡，引起核濃縮、在核小體間斷裂，Bax由細胞漿轉移至線粒體表面，CytC釋放，Caspase-9和3激活。

1.5 相關信號通路的參與 Fas/Fas L信號通路是參與細胞凋亡的關鍵通路，袁燕等[7]以PC12細胞為觀察對象，發現Cd可通過Fas/FasL信號通路誘導PC12細胞凋亡，使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸，對此過程中受損的PC12細胞具有保護作用。有研究發現染鎘的大鼠海馬區細胞磷酸化p38（MAPK）表達增高，使用p38抑制劑后，Cd對細胞活性損傷加重，這說明了MAPK信號通路參與了Cd作用的神經毒性。另外，Cd可降低神經細胞mTOR通路的上游因子的活化水平，進一步增高神經細胞凋亡率，加劇胞核形態改變[8]。

2 某些中藥提取物可以幫助修復重金屬誘導的神經細胞損傷

2.1 蟲草素 蟲草素（cordycepin）是指從蛹蟲草原漿液中分離得到的一種核苷類化合物，具有抗炎、抗菌和提高免疫力等藥理活性[10]。蛹蟲草作為一種真菌吸附劑，被作為重金屬的生物治理法備受關注。蟲草素可影響CNS的功能[10]，對不同因素刺激誘導的神經損傷具有保護作用，包括重金屬染毒導致的神經細胞損傷。姜新[10]等在細胞實驗中發現，蟲草素可減少細胞氧化應激，通過內源性以及fas受體途徑抑制caspase-3的激活而抑制細胞凋亡，從而起到保護神經細胞的作用。

2.2 雷公藤紅素 雷公藤紅素（tripterine），是中藥雷公藤的主要有效成分，具有抗炎、抗癌、抗氧化和抗凋亡等多種生物保護效應。有研究發現，在Cd誘導的神經細胞凋亡實驗中，雷公藤紅素可以顯著減弱神經細胞Caspase-3的活化，提高細胞存活率，減輕細胞的形態改變程度和減少核斷裂。

2.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇（resveratrol）是中藥大黃、虎杖等的主要活性成分，也存在于花生、葡萄等常見食物中。白藜蘆醇具有神經性保護作用。細胞實驗中證實了白藜蘆醇可以通過NOX2-ROS依賴的Akt-Erk通路抗Cd誘導的神經細胞凋亡。

2.4 蕨麻多糖 蕨麻多糖（potentilla anserine polysaccharide, PAP）是蕨麻的活性成分之一，具有抗氧化、抗缺氧的作用，因其抗氧化藥效，可緩解Cd毒所致的氧化應激反應，故其對神經也具有保護作用。PAP能拮抗Cd誘導的神經毒性，抑制氧化應激反應，穩定細胞內鈣離子平衡，因Cd神經毒性還與細胞凋亡相關，PAP還可以一定程度上減少神經細胞的凋亡。

3 結語和展望

本文簡單介紹了Cd對神經帶來的不良影響，以及鎘的毒性機制，簡要介紹了蟲草素、雷公藤、白藜蘆醇對Cd誘導的神經細胞的積極作用。中藥是中華文化的智慧寶庫，在歷史長河中對中華民族的健康發展發揮著不可替代的作用，在防治疾病方面有許多西藥無法比擬的優勢，中藥提取物治療神經系統疾病的優勢也逐漸被重視，為臨床治療神經系統性疾病提供了更多的思路和選擇，開發更多的中藥提取物作為重金屬解毒劑必將成為未來神經藥理學領域的趨勢。