《2018歐洲心臟病學會妊娠期心血管疾病管理指南》妊娠期高血壓疾病解讀

李 晶，田海濤，王鴻燕，許如意，牛紹莉，王 慶，華 參，干卓坤

妊娠期是女性的一個特殊生理時期，由于胎兒在母體里發(fā)育成長，子宮、胎盤逐漸增大，母體的內分泌系統(tǒng)會發(fā)生改變，代謝、血容量和心肌氧耗量也會增加，母體的心血管系統(tǒng)無法耐受沉重的負擔后以致心血管疾病。這期間的治療不但要考慮母體心血管系統(tǒng)的治療效果和預后，還要兼顧胎兒的安全。因此，基于大量的循證醫(yī)學證據，歐洲心臟病學會于2018年8月發(fā)表了《2018歐洲心臟病學會妊娠期心血管疾病管理指南》。作者對妊娠期心血管系統(tǒng)常見的疾病之一妊娠期高血壓疾病進行解讀，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 妊娠期高血壓疾病的診斷和風險評估

1.1 血壓測量 血壓的測量，應該選取坐位(或臨產時選擇左側臥位)，袖帶大小合適，與心臟處于同一水平，15 min內重復測量2次，但是關于首選水銀柱血壓計測量還是電子血壓計測量，目前結論不一致。本指南因考慮電子血壓計的數值低于真實的血壓，在嚴重的子癇前期中是不可靠的，建議水銀柱血壓計仍是金標準，這與2018年5月國際妊娠期高血壓研究學會發(fā)表的《妊娠期高血壓疾病：ISSHP分類、診斷和管理指南》不一致，它建議使用電子血壓計，但都需要用公認的驗證方法校正過的血壓計設備才能在妊娠期使用。

本指南推薦24 h動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)優(yōu)于常規(guī)血壓測量[1]。ABPM的優(yōu)勢是排除白大衣血壓，適用于合并糖尿病或高血壓腎病的高危孕婦。

1.2 實驗室檢查 推薦用于孕婦高血壓患者的基礎實驗室檢查包括：尿液分析、血細胞計數、血細胞比容、肝酶、血清肌酐和血清尿酸(臨床癥狀明顯的子癇前期的妊娠期高血壓患者，高尿酸血癥預示孕產婦和胎兒的不良事件風險增加)[2]。

所有孕婦在孕早期都應進行尿蛋白檢測，可幫助發(fā)現潛在的腎臟疾病，并用于妊娠后期篩查子癇前期。若尿蛋白≥+，應快速測定尿白蛋白/肌酐比值(albumin/creatinine ratio,ACR)[3]。若ACR<30 mg/mmol可排除妊娠期蛋白尿。但是若ACR為陽性，要收集24 h尿，尿蛋白>2 g/d則應密切監(jiān)測病情。通常24 h尿蛋白的結果是不準確的，可能會延誤診斷[4]。因此，ACR≥30 mg/mmol時，可考慮為子癇前期。

此外，還可行腎上腺超聲檢查、血漿和尿液腎上腺素測定、子宮動脈多普勒超聲檢查(孕20周后進行)、可溶性血管內皮生長因子受體-1/胎盤生長因子測定等[5]。

2 妊娠期高血壓疾病的定義和分類

2.1 定義 門診(或住院)血壓值[收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg]。分為輕度血壓升高[SBP(140～159)mmHg和(或)DBP(90～109)mmHg]和重度血壓升高[SBP≥160 mmHg和(或)DBP≥110 mmHg][6]。

2.2 分類 妊娠期高血壓并非獨立性疾病，為多因素疾病，包括以下幾種情況：①妊娠前已患高血壓：既往存在的高血壓或妊娠20周前出現高血壓，它通常持續(xù)到產后42 d以上，可能與蛋白尿有關。②妊娠期高血壓：妊娠20周后首次出現，通常在產后42 d內恢復正常。③子癇前期：妊娠期高血壓伴有顯著蛋白尿(尿蛋白>0.3 g/d或ACR≥30 mg/mmol)，常見于初次妊娠、多胎妊娠、葡萄胎、抗磷脂綜合征或妊娠前已患高血壓、腎病或糖尿病患者，它與胎盤功能不全引起的胎兒發(fā)育受限有關，并且是早產的常見原因，唯一的治療方法是分娩。由于蛋白尿可能是子癇的晚期表現，當新發(fā)高血壓伴有頭痛、視力障礙、腹痛或實驗室指標異常，特別是血小板減低和(或)肝功能異常，應該懷疑子癇前期。④妊娠前已患高血壓合并妊娠期高血壓并伴有蛋白尿。⑤產前無法分類的高血壓，該術語用于妊娠20周后首次記錄血壓并確診為高血壓，產后42 d需要重新評估。

3 預防高血壓和子癇前期

高危的子癇前期包括以下任何1種：①既往妊娠期間有子癇前期病史；②慢性腎病；③自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或抗磷脂綜合征；④1型或2型糖尿病；⑤慢性高血壓病。

中危的子癇前期包括以下1種以上因素：①初次妊娠；②年齡≥40歲；③妊娠間期>10年；④首次就診時體重指數≥35 kg/m2；⑤子癇前期家族史；⑥多胎妊娠。

建議高危或中危的子癇前期女性從12周至36、37周，服用阿司匹林100～150 mg/d(循證醫(yī)學證據等級Ⅰ和推薦等級A)。此證據來源于1項2017年的雙盲隨機的大規(guī)模多中心試驗研究[7]，收納了1 776名孕產婦，均明確為子癇前期的早產高危患者，隨機分為阿司匹林組及安慰劑組，兩組患者從孕11～14周開始服用低劑量阿司匹林(150 mg/d)或安慰劑直至孕36周。結果阿司匹林組13名(1.6%)患者發(fā)生早產，安慰劑對照組為35名(4.3%)患者發(fā)生早產，兩組患者[比值比(odds ratio，OR)值=0.38，95%置信區(qū)間(confidence interval，CI):0.20～0.74]差異比較具有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。

本指南建議初次產檢時，低鈣飲食的女性(600 mg/d)需增加鈣劑補充(1.5～2 g/d，口服)以預防子癇前期。Hofmeyr等[8]做的1項薈萃研究證實補鈣(≥1 g/d)與安慰劑組相比，可降低先兆子癇的風險[13項試驗，15 730名婦女，相對危險度(relative risk，RR)=0.45，95%CI:0.31～0.65]，尤其降低低鈣飲食的婦女(8項試驗，10 678名婦女，RR=0.36，95%CI:0.20～0.65)和子癇前期高危患者(5項試驗，587名婦女，RR=0.22，95%CI:0.12～0.42)的風險。

本指南不推薦增加維生素C和E的補充，認為它們不但不會降低子癇前期的風險，還與新生兒體重<2.5 kg和圍產期不良轉歸相關[9]。

4 妊娠期高血壓疾病的管理

妊娠期高血壓治療的目的是預防心腦血管的意外和胎盤早剝等嚴重并發(fā)癥。治療取決于高血壓的程度、孕產婦的年齡和合并癥及胎兒的危險因素。降壓藥物的選擇要考慮藥物的有效性和胎兒的安全性。

4.1 非藥物管理 妊娠期高血壓的非藥物管理效果有限，臨床隨機對照試驗表明飲食和生活方式的干預對妊娠結局的影響有限[10]。建議規(guī)律運動，肥胖女性(≥30 kg/m2)避免體重增加超過6.8 kg(循證醫(yī)學證據等級Ⅱa和推薦等級C)[11]。

4.2 嚴重高血壓的緊急處理 嚴重高血壓定義：SBP≥160 mmHg或DBP≥110 mmHg。SBP≥170 mmHg或DBP≥110 mmHg為孕婦急癥，應住院治療(循證醫(yī)學證據等級Ⅰ和推薦等級C)。降壓藥物的選擇和給藥途徑取決于預產期。可靜脈應用拉貝洛爾、烏拉地爾，口服甲基多巴或硝苯地平降壓治療。肼苯噠嗪對圍產期會有不良影響，不再建議使用，但是產科醫(yī)生認為此不良反應可以接受的情況下，在其他藥物無法控制血壓時也可以靜脈使用[12]。子癇前期合并肺水腫藥物可選擇硝酸甘油，給藥劑量為5 μg/min，每3～5 min逐漸增加，最大劑量為100 μg/min。硝普鈉會增加胎兒氰化物中毒的風險，其他藥物無效時可考慮使用[13]。血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和直接腎素抑制劑是嚴格禁忌的(循證醫(yī)學證據等級Ⅲ和推薦等級C)。

4.3 輕中度高血壓的降壓管理 本指南建議對妊娠期高血壓、妊娠前已患高血壓合并妊娠期高血壓、高血壓伴亞臨床器官損害癥狀的患者，SBP>140 mmHg或DBP>90 mmHg即需要開始藥物治療，或SBP≥150 mmHg或DBP≥95 mmHg開始藥物治療(循證醫(yī)學證據等級Ⅰ和推薦等級C)。

4.3.1 關于是否啟動降壓治療的問題 對于輕度慢性高血壓，美國大學的婦產科醫(yī)生因考慮到會影響胎兒的生長不建議降血壓治療[14]。Abalos等[15]收集了相關試驗的數據進行了薈萃分析，它對妊娠期輕中度高血壓的界定為SBP(140～169)mmHg和(或)DBP(90～109)mmHg。結果是降壓治療與安慰劑或無降壓治療對比，可以將日后發(fā)展為嚴重高血壓的風險降低50%(19項試驗，2 409名研究對象，RR=0.50，95%CI:0.41～0.61)，但子癇前期的風險并無明顯降低(22項試驗，2 702名女性，RR=0.97，95%CI:0.83～1.13)。同樣，在嬰兒死亡(26項試驗,3 081名女性，RR=0.73，95%CI:0.50～1.08))、早產(14項試驗，1 992名女性，RR=1.02，95%CI:0.89～1.16)、小樣兒(19項試驗，2 437名女性，RR=1.04，95%CI:0.84～1.27)的風險都無明顯的差異。Magee等[16]進一步驗證在妊娠期高血壓研究中，寬松控制血壓優(yōu)于嚴格控制血壓，它可減少小樣兒的比率(OR=0.66，95%CI:0.44～1.00)。但我們要警惕嚴重高血壓的發(fā)生，審視妊娠期高血壓女性死亡中最重要的一點就是嚴重高血壓的漏診。因此，妊娠女性合并輕中度高血壓降壓治療不需要立即進行，進行降壓治療主要是預防或延緩日后嚴重高血壓的出現。

4.3.2 降壓目標值 關于降壓的目標值本指南尚未提及。可參照我國《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》的建議，對于無并發(fā)器官損傷的高血壓孕婦，SBP應控制在130～155 mmHg為宜，DBP應控制在80～105 mmHg；并發(fā)器官功能損傷的高血壓孕婦，則SBP應控制在130～139 mmHg，DBP應控制在80～89 mmHg。降壓過程力求血壓下降平穩(wěn)，不可波動過大，且血壓不可低于130/80 mmHg，以保證子宮-胎盤血流灌注(循證醫(yī)學證據等級Ⅲ和推薦等級B)。在出現嚴重高血壓，或發(fā)生器官損害如急性左心室功能衰竭時，需要緊急降壓到目標血壓范圍，注意降壓幅度不能太大，以平均動脈壓的10%～25%為宜，24～48 h達到穩(wěn)定[17]。

4.3.3 藥物選擇 甲基多巴(循證醫(yī)學證據等級Ⅰ和推薦等級B)、β受體阻滯劑(拉貝洛爾證據較多)(循證醫(yī)學證據等級Ⅰ和推薦等級C)和鈣離子拮抗劑(硝苯地平證據較多)(循證醫(yī)學證據等級Ⅰ和推薦等級C)是可選擇的藥物[18-19]。β受體阻滯劑似乎不如鈣離子拮抗劑有效，可能與導致胎兒心動過緩、生長受限和低血糖有關，因此，應仔細選擇其類型和劑量，最好避免使用阿替洛爾。既往原有高血壓病史的女性應繼續(xù)降血壓治療，但血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和直接腎素抑制劑會導致胎兒和嬰兒的不良結局而列為禁忌。利尿劑會加重子癇前期患者的血漿容量減少，應盡量避免使用。硫酸鎂可在分娩時預防子癇和治療子癇抽搐時使用，因其潛在的協(xié)同作用可能有低血壓風險，應避免與鈣離子通道阻滯藥聯(lián)用。

4.4 分娩 子癇前期的孕產婦，出現視力障礙或頭痛等癥狀時需盡快分娩，對于無癥狀的子癇前期患者建議在孕37周進行分娩[20](循證醫(yī)學證據等級Ⅰ和推薦等級B)。

5 預后

產后高血壓在第1周很常見。有妊娠期高血壓既往史的女性再次懷孕時患此癥的風險增加。首次妊娠期間高血壓發(fā)病越早，日后妊娠復發(fā)高血壓的風險就越高。患有妊娠期高血壓或子癇前期的女性在將來患高血壓、中風和缺血性心臟病的風險也會增加[21]。生活方式的改變可預防日后妊娠時期的并發(fā)癥，并降低母體將來的心血管風險。因此，建議每年于醫(yī)療機構定期檢查血壓和代謝水平。

母乳喂養(yǎng)并不會升高哺乳母親的血壓。若需抑制泌乳，建議使用卡麥角林，避免使用溴隱亭，有證據表明溴隱亭可能對圍產期心肌病有益，但它可能引起高血壓[22]。因甲基多巴會增加產后抑郁的風險，應避免使用[23]。所有的抗高血壓藥物都會分泌到乳汁中，但是大部分的藥物濃度非常低。普萘洛爾和硝苯地平除外，因其乳汁濃度與母體的血藥濃度相似。

目前并無明顯證據表明輔助生殖技術(生育藥物、體外受精、代孕等)會增加高血壓或子癇前期的風險[24]。