結直腸腫瘤經自然腔道取標本手術的研究進展

王赫 劉志鵬 燕東 史新龍 王濤 杜斌斌 張維勝 楊熊飛

我國結直腸癌的發病率為28.20/10萬，死亡率為13.61/10萬，分別位于惡性腫瘤發病率和死亡率的第三和第五位；城市地區結直腸癌發病率和死亡率均高于農村地區，近年來該趨勢有所上升[1]。手術是目前治療結直腸癌的唯一方式，傳統的腹腔鏡手術已在臨床廣泛推廣，但仍有術后切口并發癥、美容效果欠佳等不足。近年來，探索一種新的結直腸癌術式以減少術后切口相關并發癥、優化腹部美容效果、提高患者生活質量是國內外學者研究的熱點問題，亟待深入研究。

1991年，Jacobs等[2]完成了首例腹腔鏡結直腸癌手術。在患者建立氣腹置入trocar后，醫師通過腹腔鏡器械進行腹部手術操作；為了完整取出腫瘤標本，除放置trocar套管的小切口（＜12 mm）外，仍需5 cm～6 cm左右的腹壁輔助切口來取出標本，而對于肥胖或腫瘤體積較大的患者，這個切口可能更大[3]。腹腔鏡手術較開腹手術對患者手術創傷應激更小、術后疼痛更輕而且胃腸道功能恢復更快，但受限于取出標本所需的腹部切口，其發生切口相關并發癥（感染、切口疝、疼痛）風險仍客觀存在，腹部切口瘢痕也會對患者心理造成不同程度影響[4-5]。因此，減小或消除腹部手術瘢痕、減輕術后疼痛、避免切口相關并發癥、加快術后康復、減少手術創傷對患者的應激，是目前結直腸外科醫師關注的熱點問題。

一、經自然腔道內鏡手術

2000年，Kalloo等[6]通過對豬模型在內鏡下經胃切開進行腹腔探查及肝組織活檢技術，將NOTES概念引入外科手術。2007年，Marescaux等[7]為1例女性患者成功實施了經陰道的膽囊切除術，世界首例經陰道膽囊切除手術由此誕生。2008年，Halim等[8]提出了經自然腔道內鏡手術（natural orifice transluminal extraction surgery，NOTES）的概念，推開了外科“無痕”手術的新紀元。NOTES是通過人體自然腔道（口、臍部、陰道和直腸肛門等）應用軟質內鏡在體腔內進行操作的無切口手術方式。2006年，Person等[9]對1例直腸癌患者進行經肛門NOTES手術；2007年，Whiteford等[10]對3具男性尸體進行經肛門的乙狀結腸切除手術研究，文中關于手術要點的描述為微創手術聯合NOSES治療結直腸疾病奠定了基礎。

NOTES的提出和實踐轉變了以往外科醫師對手術途徑的傳統理念。但局限于NOTES目前面臨的諸多問題，如手術的理想自然入路、內窺鏡下組織切除和吻合的難度、腹腔污染和醫源性損傷等，導致NOTES手術在臨床實踐中仍困難重重。

二、經自然腔道取標本手術

經自然腔道取標本手術（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）是指使用腹腔鏡器械、軟質內鏡或達芬奇機器人手術系統完成腹腔內的手術操作后，通過人體自然腔道（口腔、陰道或直腸肛門）將標本取出的腹壁無輔助切口手術。該手術不同于常規的微創手術，NOSES在借用人體自然腔道取出標本的同時，避免了腹壁的輔助切口，患者術后腹部僅可見個別微小的trocar疤痕[11]。NOSES在技術和設備上沒有NOTES嚴苛，可視為通往NOTES的橋梁，因此近年來發展勢頭較為強勁[12]。目前，臨床上進行NOSES的主要有胃、結直腸、膽囊和婦科腫瘤等。根據中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會NOSES專委會臨床數據中心統計，截止2019年6月我國參與結直腸NOSES手術（colorectal cancer natural orifice specimen extraction surgery，CRC-NOSES）臨床研究的醫學中心共有298家，計入數據統計的手術達4 084例。

NOSES在治療結直腸腫瘤中的廣泛應用，其原因包括：（1）對患者而言，NOSES手術的術后疼痛更輕，康復更快，住院時間更短，同時也擁有更好的腹部美容效果和更低的術后并發癥發生率[13-14]，這也更符合人們對微創外科手術的心理需求；（2）對外科醫生而言，近30年來國內腔鏡技術的迅猛發展為NOSES在結直腸腫瘤的應用奠定了良好基礎；在傳統結直腸腔鏡手術的基礎上改進標本取出和腸道吻合方式，打開了結直腸NOSES手術的新紀元。腔鏡技術的不斷發展催生了近年來達芬奇機器人手術的熱潮，其憑借高分辨率的3D視頻顯像系統、可自動濾除術者手部顫動的操作系統和符合人體工程學的手術操作臺，機器人NOSES手術解剖更加精確，使術后并發癥更少，大大減小了患者痛苦，術后康復更快[15-16]。值得注意的是，NOSES的手術適應證和禁忌證較為嚴格，要求患者術前進行足夠的評估，因為NOSES手術要求較高且手術過程較為復雜，因此其學習曲線也相應較長[17]。然而，NOSES手術卻有尚未明確的問題，如腹腔感染、吻合口漏、腫瘤學預后等，且在傳統腹腔鏡和機器人手術均獲得外科醫師和患者廣泛認同的情況下，開展結直腸NOSES手術的必要性仍是研究者需要關注的問題。

1.結腸NOSES

2010年，Saad等[18]進行了一例腹腔鏡橫結腸切除術，通過結腸鏡深入肛門、乙狀結腸、降結腸將標本拖出，并使用雙釘吻合器進行腸吻合，患者術后恢復良好。Eshuis等[19]前瞻性研究為10例平均年齡31歲的克羅恩病患者行回盲部切除術，術中通過結腸鏡經結腸取出標本，其中2例患者因炎性腫塊體積較大中轉開腹；該研究認為，與傳統腹腔鏡回盲部切除術相比，結腸NOSES手術相關并發癥的發生風險明顯增加，手術時間也明顯延長。然而，Wolthuis等[20]報道結腸NOSES技術可以顯著縮短手術時間，這可能是由于之前的研究忽略了學習曲線帶來的影響；同時，結腸鏡檢查過程中對腸道清洗等機械性準備也可能使手術時間延長。

結腸NOSES手術的問題除了術前機械腸道準備外，還可能與以下幾方面有關：手術過程中腹腔污染的可能、病變組織體積或質量的限制和標本取出過程中腸道保護等。術中非無菌的結腸鏡操作可能會導致腸內容物流入腹腔中，造成腹腔內污染甚至形成膿腫[21]。然而，之前的研究[22-23]并未表明術中結腸鏡操作對炎癥反應或腹腔感染的影響。Christoforidis等[24]研究認為與傳統腹腔鏡經腹壁取標本手術相比，結腸NOSES手術并無明顯優勢，但其他研究[20，23]認為該術式可顯著降低患者術后疼痛，減少鎮痛藥的用量。值得注意的是，還沒有針對結腸NOSES術后腫瘤學效果的研究，因此通過結腸鏡取出標本的腫瘤學效果仍亟待討論。

2.直腸NOSES

直腸的直線度以及相對容易進入腹膜腔增加了直腸NOSES手術的可行性。直腸NOSES手術的患者選擇也尤為重要，其限制因素包括患者體重指數大于30 kg/m2、腸系膜肥厚、腫瘤體積較大、直腸狹窄和近端合并憩室病等[25]。術中腸系膜及網膜脂肪組織的清掃尤為重要，這在肥胖患者中具有挑戰性，同時也對標本取出和體外吻合帶來一定困難。Tarta等[26]研究認為肥胖患者出血和末端腸管扭轉的風險更大。此外，雖然之前研究[22-23]認為直腸NOSES手術不會導致腹腔膿腫的發生，但缺乏大樣本的前瞻性對照研究，因此，繼發于術中腸管切開后可能發生的腹腔膿腫同樣值得外科醫師關注。

3.經陰道取出標本NOSES

經陰道取標本的NOSES手術已在婦科腔鏡手術中廣泛應用[27]，其主要適用于腫瘤體積較大、經肛門取出困難的女性患者[28]。1996年，Redwine等[29]對5例診斷為侵襲性結直腸子宮內膜異位癥的女性患者進行了通過陰道取標本的腹腔鏡結直腸良性疾病切除，患者術后住院時間短且費用較低。2002年，Ghezzi等[30]回顧性分析了經陰道取標本共501例患者的23項研究，發現僅1例患者術后因宮頸結石而出現嚴重的陰道出血。2008年，Palanivelu等[31]對7例診斷為結直腸家族性息肉病合并腺癌的女性患者通過陰道取標本腹腔鏡下結直腸切除術，術后隨訪一年，患者均未出現腫瘤復發和轉移。2009年，Choi等[32]首次進行了達芬奇機器人輔助下經陰道取標本的結直腸癌手術。2010年，王錫山[33]首次對2例女性患者進行了經陰道取標本的直腸癌根治術，在5年隨訪期內未發現腫瘤復發跡象。2015年，Zhang等[34]首次報道了機器人輔助下經陰道取標本的胃癌根治術，術中以全鏡下手工縫合的方式完成了消化道重建，術后患者恢復順利，平均住院時間僅3.6天。

陰道是女性特有的自然腔道，其延展性好、血供豐富，后穹隆處縫合擁有較好的愈合效果，瘺及感染的發生率低于直腸；同時，此處并發癥的處理方式也較直腸容易，術后不會導致性交痛[35]。因此經陰道取標本是NOSES手術的理想途徑，但其局限性較為明顯，合并有婦科急性感染、陰道畸形、未婚未育或已婚計劃再育的女性，不建議開展經陰道NOSES。

4.經直腸肛門取出標本

經肛門取標本主要適用于腫瘤較小、標本容易取出的患者。不同于經陰道取標本手術，經肛門手術為兩性患者提供了更多的潛在優勢。

1993年，Franklin等[36]首次報道了經肛門取標本的腹腔鏡下乙狀結腸切除術，患者術后平均住院時間僅3.4天。1994年，Darzi等[37]首次報道了經肛門取出標本的腹腔鏡左半結腸切除術。2000年，Franklin等[38]報道了在腹腔鏡下游離結腸并經肛門取出標本的左半結腸切除術，且術后具有良好的腫瘤學效果。2012年，潘華峰等[39]首次報道了15例機器人輔助下經肛門取標本的直腸癌根治術，術中在腹腔內手工完成端端吻合，術后患者恢復良好。2013年，Franklin等[40]回顧性分析了179例接受經肛門取出標本的直腸癌患者，2年隨訪局部復發率為5%，認為此術式安全有效。有研究[16，41-43]認為微創手術聯合經肛門取標本技術可降低患者對止痛藥依賴度、減輕術后疼痛、加快胃腸道功能恢復，同時也擁有更加滿意的美容效果。

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經肛門取標本手術不受患者的性別限制，且肛門與結直腸腔道延續，因此是目前應用最廣泛的取標本途徑。進行標準的NOSES-TME在現有技術和無瘤原則上是可行的，但外科醫生對腹腔鏡NOSES-TME的掌握仍有較長的學習曲線。經肛門NOSES手術患者術后疼痛較輕，傷口并發癥較少，術后恢復時間快，美容效果好。與傳統經腹壁取標本手術相比，NOSES手術對結直腸癌患者的長期腫瘤學效果是相同的。此外，患者經肛門或陰道取出標本后，并無明顯證據表明會對其肛門或性功能產生不利影響。

三、結直腸NOSES適應證與禁忌證

開展結直腸NOSES手術，選擇適合的人群是其重要前提。NOSES首先需要滿足常規微創手術適應證的基本要求，主要包括：（1）手術團隊具有豐富的腹腔鏡手術經驗并能在全腹腔鏡下熟練完成消化道重建；（2）不適于局部晚期腫瘤的患者；（3）不適于腫瘤所致急性腸梗阻和腸穿孔的患者；（4）需行全腹腔探查；（5）需考慮術前腫瘤定位[25]。

NOSES術中需經人體自然腔道取出標本，在滿足常規腹腔鏡基本要求的基礎上，NOSES適應證也有其具體要求：（1）腫瘤浸潤深度以T2～T3為宜；（2）經陰道取標本要求標本最大環周直徑5 cm～7 cm，經肛門取標本要求標本最大環周直徑＜5 cm；（3）良性腫瘤、Tis、T1期腫瘤病灶較大，局切失敗或無法經肛門切除者。在臨床工作中，可根據患者的腸系膜肥厚程度和自然腔道解剖等情況掌握手術適應證。NOSES相對禁忌證包括腫瘤病灶較大、腸系膜肥厚和患者身體質量指數≥30 kg/m2。此外，合并婦科急性感染、陰道畸形、未婚未育或已婚計劃再育的女性，不建議開展經陰道NOSES，合并肛周疾病或肛門狹窄的患者不建議開展經直腸肛門NOSES[11]。

四、結直腸NOSES手術方式

根據腫瘤不同位置和取出途徑，結直腸腫瘤NOSES手術共分為十種，結腸和直腸NOSES各五種。根據標本取出方式可分為三類：（1）經肛門外翻切除，適用于低位直腸腫瘤；（2）經自然腔道拉出切除，適用于中位直腸腫瘤；（3）拖出切除，標本在鏡下離斷后經自然腔道拖出，該術式應用較為廣泛，包括全結腸、右半結腸、左半結腸、乙狀結腸和高位直腸[11]。術中具體術式的選擇應參考腫瘤的位置、大小、系膜長度等因素。NOSES手術的分類和操作要點較為復雜，增加了外科醫師術式區別和規范操作的難度，所以手術的適應證和操作要點仍是重點和盲點。

2014年，朱水根等[44]報道了32例腹腔鏡直腸癌經肛門外翻切除術，認為無腸腔狹窄、無腸系膜肥厚、易推動且小于3 cm的直腸腫瘤，可直接經肛門將腸管外翻拖出完成切除和消化道重建，而且這種方法有利于腸管全層對端吻合器吻合，可避免“雙吻”和“三吻”技術產生的“貓耳朵”問題，同時腸管的切除吻合均在體外進行，極大減少了腹腔污染的風險。2017年Saurabh等[45]發現患者腸管長度、系膜寬度和骨盆解剖等解剖變異也會影響手術方式的選擇。該研究中，對于結腸及系膜較長且腫瘤≤5 cm的患者，建議在切斷遠端直腸后，近端行結直腸經肛門拉出切除術。為減小腹腔污染的風險，先在標本遠端用閉合器夾閉腸管，經碘伏沖洗后切斷遠端直腸，再經肛拉出近端腸管。其他研究顯示對于結腸及系膜較短的患者，可在腹腔鏡下行切除拖出式NOSES手術。鏡下切割閉合器分別離斷標本的近、遠端，碘伏沖洗殘余直腸后，鏡下切開直腸殘端，利用標本袋經肛拖出標本，再經肛置入吻合器抵釘座。夾斷近端結腸后切開，碘伏紗條擦拭腸管后置入抵釘座，鏡下縫制荷包。鏡下將直腸殘端縫制荷包或切割閉合器閉合，行“單吻”或“雙吻”。

消化道重建是NOSES手術過程中的難點。中、低位直腸NOSES手術中，通過直腸將抵釘座直接置于乙狀結腸或在體外進行荷包縫合較易掌握；而高位直腸或乙狀結腸NOSES手術中，將抵釘座置于腹腔內進行全腹腔鏡下消化道重建需要術者熟練操作和助手的高度默契，難度較高。因此，NOSES手術團隊可在前期通過大量中、低位直腸NOSES訓練，培養團隊默契后開展難度較高的結直腸NOSES 手術[11]。

在手術過程中，荷包縫合法置入抵釘座操作難度較大，依賴術者的技術水平。而改良式抵釘座綁線反穿法只需縱行切開近端腸管，抵釘座置入腸管后鏡下閉合器切斷腸管，從留置的小孔中拉出抵釘座即可吻合，避免修剪多余脂肪組織，無需鏡下縫合、打結。同時，因為釘座綁線反穿法操作中是從針孔樣小缺損里穿出抵釘座桿部，釘座桿被嚴密包圍，不會發生吻合不完全情況，避免了腸腔寬大或腸壁肥厚時使用荷包縫合收不緊，吻合器擠壓后吻合不完全，部分黏膜或漿膜層缺如等問題。在標本取出過程中，利用標本袋取出標本可避免拖出過程中自然腔道擠壓、直接接觸等因素導致的腫瘤腹腔種植。也有研究指出經肛置入雙環切口保護圈后能將自然腔道撐開，視野更加清楚，標本也易于取出，但僅適用于殘余直腸6 cm～10 cm的病例。Saurabh等[45]使用一種經肛內鏡檢查裝置，從其管道內取出標本可避免殘余直腸和肛管的損傷。

五、結直腸NOSES的潛在風險

1.腫瘤種植

NOSES手術標本在取出過程中腫瘤細胞可能發生脫落并在腹腔或盆腔種植。Gundogan等[46]報道了一例女性患者，行經陰道取出標本左半結腸切除術，患者術后1年出現陰道壁腺癌浸潤，二次手術切除了子宮＋雙側輸卵管＋陰道后壁，原發腫瘤術后3年患者未出現腸道腫瘤復發和其他遠處器官轉移，提示陰道腺癌可能與標本取出過程中腫瘤種植相關。Hisada等[41]用含碘伏的生理鹽水沖洗直腸殘端，術中檢查沖洗液是否存在癌細胞，通過技術手段可以減小甚至消除腫瘤種植的風險。NOSES手術醫師應當不斷總結經驗、改進手術技巧，嚴格掌握NOSES手術適應證與禁忌證。隨著各種類型的傷口保護器的使用，如超聲刀保護套、無菌標本袋、雙環切口保護器以及經肛內鏡保護套等，最大程度避免標本取出過程中腫瘤與腸腔的接觸，有利于降低腫瘤醫源性播散的風險[11]。

2. 感染相關并發癥

結直腸NOSES手術需在腹腔內離斷腸道、打開陰道壁或經肛門置入吻合器抵釘座，上述操作與手術無菌觀念存在沖突，有引起腹腔感染的風險。2011年，Leroy等[22]報道了16例接受乙狀結腸NOSES手術的患者，腹腔積液細菌培養均提示陽性，但患者術后并未出現腹腔感染或其相關并發癥。2012年，Costantino等[23]研究發現根據腹腔積液檢驗的結果，患者在行乙狀結腸NOSES后均有腹腔內感染的跡象，而傳統腹腔鏡經腹壁取標本手術的患者其腹腔內感染發生率只有88%，但數據顯示在感染導致的相關并發癥發生率上二者比較差異無統計學意義。2016年，Ngu等[47]發現在早期細菌學研究方面，未發現患者術后膿毒血癥和傷口感染，腹腔積液流體細胞學實驗中未見腫瘤惡性細胞，表明NOSES是安全可行的。2017年，關旭等[48]回顧性研究顯示，在718例接受結直腸NOSES手術的患者中，僅6例發生腹腔感染，占患者總數的0.8%。NOSES手術并未增加腹腔感染的風險。對于高齡或有便秘史的患者，術前有效的腸道準備可以減少腹腔感染的風險，患者入院后給予流質飲食和營養支持，口服液體石蠟促進排便，術前給予聚乙二醇電解質緩瀉，對于腸道排空仍不滿意的患者給予清潔灌腸。術中經直腸肛門置入抵釘座和取出標本前，大量碘伏消毒腸腔、腸腔內置入無菌保護套也有利于降低腹腔感染風險。此外，采用反穿刺技術置入抵釘座的同時，使用碘伏紗條包裹切口周圍組織，減少與腸腔內的接觸。NOSES手術時，術者在無菌原則基礎上根據具體手術方式選擇恰當的操作可避免因手術操作引起腹腔感染等并發癥的發生[21，25]。

3.吻合口漏

吻合口漏是結直腸癌術后常見的并發癥之一，會延緩推遲患者術后恢復時間、甚至繼發腹腔感染、出血等嚴重并發癥。吻合口漏發生的相關因素主要有術前腸道準備不充分、術中吻合效果不佳、術后營養不良、局部感染等。既往有研究結果表明，術后留置肛管引流可以降低吻合口漏的發生率，但肛管引流會帶來額外的疼痛，影響患者術后早期下床活動，增加血栓等并發癥風險。在開展NOSES手術初期，術者對吻合口滿意程度較低，為避免吻合口漏帶來的影響，常采用肛管引流。隨著手術量、手術經驗的積累和豐富，留置肛管引流的比例也會減少，是否采用肛管引流對吻合口漏的發生率的影響并無明顯差異[17，38，43]。

4. 對陰道或肛門功能的影響

2013年，Uccella等[49]對230例女性患者術后隨訪結果顯示，經陰道取標本的腹腔鏡NOSES手術對女性性功能并未出現負面影響。然而，Saurabh等[45]研究指出經陰道后穹隆切開取標本手術或許會在某種程度上造成女性患者性交困難甚至不育。

術后肛門功能影響方面，2013年，Franklin等[40]研究顯示，患者在接受經肛門直腸癌NOSES手術2年后，肛門狹窄的發生率為1.7%。2015年，Wolthuis等[42]前瞻性研究顯示，結直腸傳統腹腔鏡手術與NOSES手術相比，二者在術后6周和12周時均無患者出現嚴重肛門功能障礙，肛門基礎擠壓壓力與最大擠壓壓力在術前、術后6周、術后12周時保持一致。2016年，Ngu等[47]研究中患者在術后平均9個月的隨訪期內，無吻合口漏和肛門失禁的發生，其中兩名年齡最大的患者術前和術后Wexner評分未發生改變。

六、結直腸NOSES手術的優勢

首先，結直腸NOSES手術僅有幾處微小的腹壁trocar瘢痕。一方面，在有效減輕患者術后疼痛的同時，降低了切口疝和感染相關并發癥的風險，利于患者術后早期下床活動、咳嗽排痰，降低了術后腸梗阻、下肢靜脈血栓和肺部感染等多種并發癥的發生[50-51]。此外，還縮短了手術時間和住院時間[52]；另一方面，NOSES手術腹部美容效果更好，滿足了患者追求微創技術的要求，有利于減輕患者精神壓力，減少對手術的抗拒，提升治療的依從性[50]。

其次，有研究[53-54]發現，相比傳統腹腔鏡技術，結直腸癌NOSES手術盡管有更為明顯的急性炎癥反應，但在晚期的細胞因子炎癥反應中更為溫和，可有效減輕氧化應激反應，減少微炎癥因子釋放，有利于保護機體的免疫功能，加快患者術后康復。

七、結直腸NOSES的局限性

結直腸NOSES手術幾乎全部操作步驟均在腹腔內完成，這增加了醫師的手術難度也延長了學習曲線；為減小腹腔感染的風險，對術前腸道準備和術中手術操作質量的要求更高；同時，標本取出的過程也考驗著手術團隊的協作能力；值得注意的是，由于標本取出途徑的特殊性，患者的性別和BMI、腫瘤的位置和大小等均導致了該技術的局限性[55]。

八、小結與展望

目前的文獻研究已經表明，結直腸腫瘤經自然腔道取標本手術（CRC-NOSES）是安全的、可行的。相比于傳統腔鏡經腹壁取標本手術，NOSES術后患者舒適程度高、美容效果好、心理創傷小，具有更好的短期療效和長期預后，在滿足外科醫師追求微創技術的同時，也符合患者的利益需求。但在NOSES手術的研究中，無論是大樣本的多中心研究還是前瞻性隨機對照研究，這些研究目前仍然較少，無法判斷NOSES的優越性。此外，隨訪患者術后生存質量及生存期和評價患者術后美容效果滿意度的研究也缺乏大樣本數據。因此，NOSES手術對結直腸腫瘤患者術后近期和長期療效的優勢亟待進一步研究。