系統性硬化病相關肺部疾病的診治進展

吳 曉 王慶文

系統性硬化病(systemic sclerosis, SSc)是一種相對罕見的自身免疫性疾病，以微小血管病變及皮膚、器官纖維化為其主要特征。SSc每年發病率在2.3～22.8/100萬人波動，患病率在50～300/100萬人波動，主要差異表現在地理位置和方法學的不同[1]。研究發現，SSc在歐洲、日本的發病率及患病率低于美國和澳大利亞[2]。目前國內尚無大規模流行病學研究。各國有關生存率及患病率的研究都顯示女性高發，在臨床癥狀、自身抗體、實驗室指標及預后上與男性患者亦有不同的表現[3-4]。近年來研究發現SSc的發病率及患病率呈上升趨勢[5]。SSc的病理機制尚不明確，可能的機制主要包括血管損害、免疫功能失調以及多種器官纖維化。在環境、遺傳因素及各種病理機制的交互作用下，SSc患者在臨床癥狀、自身抗體、實驗室指標、治療效果及預后等多個方面都存在明顯的異質性。皮膚纖維化是最特征表現，隨著病情進展，也可累及心臟、肺部、胃腸道、腎臟等全身多個系統。系統病變是預后的決定性因素。其中，肺臟是SSc最常受累的器官之一[6]。

SSc肺部病變以肺間質疾病(interstitial lung disease, ILD)和肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)為主要表現。SSc-ILD最為常見，其患病率可高達90%[6]，SSc-PAH患病率波動在7.5%～12%[3]。肺部病變通常起病隱匿，早期患者可無典型臨床表現，這使得早期診斷非常困難，容易漏診、誤診。目前對于SSc相關肺部病變的治療尚無特別有效辦法。近年來隨著治療有效性的提高,系統性硬化腎危象的發生逐年減少，肺部病變已取代硬皮病腎危象成為SSc死亡的主要原因[7]。2010年歐洲抗風濕聯盟(European League Against Rheumatism, EULAR)和EULAR硬皮病試驗研究組(EULAR Sclerodema Trialsand Research, EUSTAR)研究了5 680例SSc患者，在55%因SSc死亡的患者中，有19%死于肺間質病變，14%死于肺動脈高壓，僅4%死于硬皮病腎危象[8]。因此，早期預測、發現及早期治療SSc肺部病變是目前臨床上應關注的問題。SSc-ILD和SSc-PAH的有效治療手段都非常有限。幸運的是，近年來ILD和PAH的發病機理和新的治療方法的發展都已經有了一定進展。本文主要對系統性硬化癥相關肺部受累的診治進行綜述。

一、間質性肺病

1. 診斷和篩查： SSc-ILD目前臨床上主要依據患者的癥狀、體征、影像學表現以及組織病理學進行診斷。輕度ILD患者可能在疾病早期并沒有明顯癥狀，但隨著肺纖維化的進展，逐漸出現乏力、活動后氣促和咳嗽等癥狀。由于識別和治療ILD的重要性，即使輕微癥狀也對早期篩查和診斷ILD至關重要。因此，肺功能檢查和胸部高分辨CT(high- resolution CT, HRCT)在診斷和判斷疾病嚴重程度上扮演重要角色。肺功能檢查中，用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、一氧化碳擴散能力(diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO)和肺活量(total lung capacity, TLC)是評價SSc-ILD的重要參數。起病時較低的FVC和DLCO都預示著較差的生存率[9]。而隨訪中FVC預計值下降10%以上，或FVC下降5%～9%以及DLCO下降15%以上的人群具有較高的病死率[10]。FVC結合HRCT有助于評估患者的嚴重程度[11]。SSc-ILD患者通常表現為限制性通氣障礙。HRCT中，SSc-ILD的表現最常見的是非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)，也有40%可以表現為尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)[12-13]。NSIP型主要表現為磨玻璃影，通常為雙側對稱性分布。也可以表現為細網格影，牽拉性支氣管擴張和下肺容積減少。UIP型的主要表現為網格狀影，蜂窩肺及牽拉性支氣管擴張，主要位于基底部和外周帶。有報道指出NSIP型預后相對UIP型更好[14]。HRCT和肺功能檢查都是廣為接受的SSc-ILD診斷方法。HRCT可能出現假陽性結果，而肺功能檢查的結果則可能受肺氣腫、肺動脈高壓或胸膜疾病干擾。結合HRCT、肺功能測試和呼吸道癥狀來診斷SSc-ILD無疑是更優越的。肺功能異常的患者應該常規篩查HRCT。有研究認為，所有SSc患者應該常規篩查HRCT，異常的患者根據癥狀每3～6個月行肺功能檢查[15]。組織病理學檢查是診斷的金標準，但由于實際操作均為有創檢查，目前臨床中較少應用。6分鐘步行試驗一直是評估肺功能的重要工具。但在SSc患者中結果并不可靠，患者可能由于肌肉骨骼受累而結果異常。

2. 目前的治療方法： 免疫抑制劑仍然是目前最好的和最常用的治療手段。在硬皮病肺部研究I(scleroderma lung study I, SLS I)這項多中心隨機雙盲對照試驗中，使用環磷酰胺(最高2 mg/kg)治療1年與安慰劑相比，在肺功能上取得了改善[16]。試驗中患者肺纖維化程度越高，受益越明顯。因此，EULAR推薦環磷酰胺可用于治療SSc-ILD患者，特別是進展期患者[17]。但是繼續治療2年后，患者的肺功能并沒有繼續改善[18]。同時環磷酰胺存在嚴重的不良反應，包括感染、出血性膀胱炎和繼發惡性腫瘤等。這使得尋找其他的治療藥物仍然很有必要。越來越多證據表明，嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)可能是另一個治療SSc-ILD且安全性更好的藥物。在硬皮病肺部研究Ⅱ(scleroderma lung study Ⅱ, SLS Ⅱ)這一項多中心隨機雙盲對照試驗中，142例患者隨機分為使用MMF(目標劑量1 500 mg/次，每天2次)治療2年和使用環磷酰胺(目標劑量2 mg/kg·d)治療1年+安慰劑治療1年。2組患者治療后在肺功能、呼吸道癥狀、影像學都取得了改善[19]。而由于體重減輕或白細胞/血小板的減少等不良事件發生較少，使用MMF治療的患者更少停用藥物。總的來說，這些結果表明，使用MMF治療可能是一種效果相當且更安全的治療方案。硫唑嘌呤在SSc-ILD治療中的作用尚未明確。一些研究中使用硫唑嘌呤的患者和使用環磷酰胺的患者在肺功能上均有改善[20]。但另有研究指出使用硫唑嘌呤的患者FVC和DLCO都出現了惡化[21]。

傳統的免疫抑制療法目前仍是控制疾病的主要手段。盡管許多治療都可以穩定或小幅改善肺功能，但這些效果可能并不持久。因此，發展更有針對性治療SSc-ILD可以持續改善肺功能的藥物非常有必要。隨著涉及SSc和纖維化的分子途徑的進一步闡明，發展靶向治療藥物的可能性明顯增加。由于SSc-ILD的發病機制可能與B淋巴細胞有關，部分研究開始嘗試使用利妥昔單抗治療SSc-ILD。一項23例SSc-ILD對照試驗中，使用利妥昔單抗治療1年后，FVC和DLCO沒有出現惡化[22]。另有一些小規模試驗也證實，使用利妥昔單抗的患者對照僅使用激素聯合免疫抑制劑的患者，肺功能沒有出現惡化[23]。近年來更多研究發現接受抗利妥昔單抗治療的患者肺功能較穩定甚至改善。這些研究表明，利妥昔單抗對治療SSc-ILD可能是有益的[24-25]。但需要更多研究來評估療效和安全性，抗纖維化制劑主要有兩種口服藥物，其中一種是吡非尼酮，有研究表示吡非尼酮可能減緩SSc-ILD的進展[26]。在一些對照研究中也證實使用吡非尼酮的患者肺功能沒有惡化[27]。另一種是尼達尼布，目前已被批準用于治療特發性肺纖維化(idiopathic pulmomary fibrosis, IPF)[28]。它可以抑制成纖維細胞的增殖、遷移及分化以及細胞外基質的分泌。目前已在SSc和ILD的動物模型中闡明了抗纖維化、抗炎和血管重塑的作用[29-31]。SENSCIS這項實驗已經開始評估尼達尼布作為SSc-ILD的治療手段的有效性及安全性。

由于SSc-ILD較差的預后和缺乏靶向治療藥物，自體干細胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)可能是一個潛在的治療選擇[32]。系統性硬化自體干細胞移植與免疫抑制比較試驗(Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis)這項為期6個月單中心研究發現，HSCT治療后和使用環磷酰胺治療6個月后，在第12個月都出現了皮膚評分和FVC的改善[33]。在自體干細胞移植國際硬皮病研究(autologous stem cell transplantation scleroderma tiral, ASTIS)中，推薦HSCT用于急進性SSc患者[34]。研究中HSCT治療后，2年的隨訪中患者FVC明顯好轉，但DLCO沒有變化。依據這些研究結果，EULAR推薦遇到難治性合并嚴重并發癥的患者時，可以考慮HSCT治療[17]。肺移植通常是嚴重或快速進展性患者的最后一種治療手段。對藥物治療沒有反應以及沒有肺外并發癥的患者可以考慮進行肺移植治療。而由于SSc-ILD患者常常合并胃食管分流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)，而食管功能障礙會使同種異體移植肺損傷概率增加，這使得肺移植的成功率看上去并不大，需要更多研究評估SSc-ILD患者進行肺移植的療效[35]。

二、肺動脈高壓

1. 診斷和篩查： PAH是另一個SSc常見并發癥和死亡的主要原因。臨床上，肺動脈高壓的診斷標準為海平面靜息狀態下，右心導管檢測平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure, MPAP)>25 mmHg且肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)<15 mmHg。PAH在SSc患者中發病率不同報道中介于5%～18%之間[36-39]。盡管近年來醫學的進步和對PAH的有效治療，SSc-PAH的長期預后仍然較差，甚至不如特發性PAH[40]。考慮到這些不良結果，在癥狀出現之前就發現早期疾病表現是合乎邏輯的。同時由于PAH缺乏特異的臨床癥狀，很難發現哪些SSc患者出現了PAH。盡管氣促，特別是活動后氣促是PAH的一種常見癥狀，但是一項研究發現，近四分之一的PAH患者沒有這一表現[41]。不幸的是，大多數患者在診斷肺動脈高壓時已經存在嚴重的血流動力學，伴有右心功能障礙或右心衰。因此，在較輕的無癥狀期早期發現PAH可以獲得早期干預和改善結果的機會。美國胸科醫師學會(ACCP)建議所有SSc患者定期篩查PAH，但是沒有推薦檢查手段和頻率[42]。歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會(ESC/ERS)建議所有SSc患者進行經胸壁心臟超聲檢查(transthoracic echocardiograph, TTE)，另外建議每年進行篩查[43]。美國心臟病學院基金會/美國心臟協會(ACCF/AHA)則建議每年進行TTE檢查，如果提示右心室收縮壓升高或右心室擴大，則進一步性右心漂浮導管試驗(right heart catheterization, RHC)[44]。由于RHC的有創性和不便利性，臨床上常用超聲心動圖作為PAH的篩查手段，通過評估三尖瓣反流速度來計算肺動脈收縮壓，但實際操作中可能因為低估或高估而導致漏診PAH。另外，也有專家建議使用肺功能中DLCO、NT-proBNP作為篩選手段。

2. 目前的治療方法： 當前的治療靶點在功能失調的內皮細胞產生的引起血管舒張和收縮的介質。主要有三個靶向通路，包括一氧化氮通路、內皮素通路和前列環素通路。5-磷酸二酯酶(phosphodiesterase-5, PDE-5)抑制劑包括西地那非和他達拉非，可以增強NO對肺血管平滑肌的影響，從而起到舒張血管的作用，已被證明在PAH患者中可以取得改善。PDE-5抑制劑類的不良反應包括頭痛、胃腸道反應等，但總體來說，這類藥物耐受性較好，是一個不錯的治療選擇。瑞司瓜特是一種鳥苷酸環化酶激活劑，它可以通過增加NO的敏感性來舒張血管。PATENT-1和PATENT-2試驗表明其可持續改善6分鐘步行試驗、心功能分級，并且耐受性良好。內皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist, ERAs)是另一個很好的選擇。內皮素-1由內皮細胞產生，對肺血管平滑肌細胞有直接收縮作用。波生坦、馬西替坦都已被用于PAH治療的研究中。在ARIES-1和ARIES-2試驗中，CTD-PAH患者都出現了6分鐘步行試驗的改善，并更少出現臨床惡性事件。ACCP推薦PDE-5或ERAs作為PAH患者的一線用藥[42]，前列環素類似物作為一種血管擴張劑，在SSc-PAH的治療中也發揮著作用。最近被批準用于治療PAH的藥物賽樂西帕(selexipag)，是一種口服選擇性前列環素受體激動劑。在GRIPHON這項試驗中，使用該類藥物的SSc-PAH患者的全因病死率下降了40%。由于不同藥物治療靶向不同，聯合使用多種藥物可能產生協同作用從而獲益。AMBITION試驗研究了500例PAH患者，隨機選擇安倍生坦+他達拉非或安倍生坦+安慰劑或他達拉非+安慰劑進行治療，以第一個臨床失敗事件(包括死亡、PAH惡化住院、疾病及占或長期不滿意的臨床效果)為主要終點，聯合治療事件出現的概率為18%，單一治療的發生率為31%，表明聯合治療可能使PAH患者受益。

目前大量回顧性和前瞻性研究都表明抗凝可能對特發性PAH生存有益，但并沒有關于SSc-PAH抗凝治療的明確證據。一項回顧性研究中納入共117例CTD-PAH患者，其中95%為SSc患者，結果證明使用華法林與病死率的減少有關。而另有研究表明沒有發現SSc-PAH患者抗凝有明顯的獲益。SPHinX(阿哌沙班治療SSc-PAH)試驗是一個正在進行的雙盲隨機對照試驗，期待能夠進一步評估抗凝對SSc-PAH的療效和安全性。

盡管目前的治療方法確實能改善SSc-PAH患者的結局，但其病死率仍居高不下。為此，許多研究都在進一步尋找SSc-PAH可能的治療藥物。利妥昔單抗、伊非曲班、酪氨酸激酶抑制劑等新型藥物正在進一步研究當中。

三、展望

綜上所述，SSc-ILD的治療上，免疫抑制劑仍然是目前治療的主流，而利妥昔單抗、抗纖維化制劑亦有小規模試驗證實其在ILD治療上的效果，近年來也有多種針對PAH的靶向治療藥物誕生。盡管ILD和PAH在治療方面都有一定進展，但目前還存在最佳用藥時機、長期安全性未知，療效有限等種種問題，其仍是SSc患者常見并發癥和死亡原因。我們迫切需要更加有效的篩查、評估手段來幫助我們更好地早期識別SSc肺部受累患者，以及更多研究來發現更有針對性的治療方式，從而改善患者生存和預后。