惡性胸膜間皮瘤的研究和管理
——英國胸科協會指南解讀

王凱歌 李為民

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一種罕見的累及胸膜的侵襲性腫瘤，迄今尚無關于MPM的大型隨機對照研究。英國胸科協會組織了來自呼吸內科、胸外科、腫瘤內科、放射治療科、影像科、病理學和初級保健科的相關專家，匯總了相關英文文獻，于2018年在《胸腔》雜志上發表了惡性胸膜間皮瘤的研究和管理指南[1]。下述內容是對該指南的解讀。

一、MPM的流行病學

2014年英國新發MPM患者2 179例，美國則每年約3 000例新發患者[2]，發病的主要原因是吸入石棉粉塵，約85%的男性MPM患者歸因于職業接觸石棉。從首次接觸到疾病發展的潛伏期為30～40年。從20世紀60年代末開始，間皮瘤的發病率一直在穩步上升。在未來10年，每年約2 500人死于MPM，之后會逐步下降。MPM患者中83%為男性，診斷的中位年齡為73歲。67%的患者接受了積極的抗癌治療(化療、放療和手術)，總中位生存期為9.5個月，1年和3年生存率分別為41%和12%。我國人口基數大，石棉產品廣泛應用，接觸人員眾多，但尚缺乏MPM的流行病學資料。

二、MPM的臨床特征

MPM臨床癥狀無特異性，胸痛和呼吸困難是最常見的癥狀，其他癥狀及體征包括體重減輕、發熱、出汗、氣促、胸部叩診濁音、淋巴結腫大等[3]。單側病變為主，左右側胸腔腫瘤的發生比例為1︰1.6。故該指南強調不能僅根據患者的臨床癥狀和檢查結果排除MPM。對于有相關臨床癥狀和體征的患者完善胸部X線檢查，對癥狀持續和既往有石棉接觸史的患者進一步檢查。職業接觸史非常重要，詢問需注意涵蓋患者所從事的所有職業，通過搜尋患者同事的接觸史亦可提供幫助。

三、MPM系統分期及診斷方法

1. 系統分期： MPM沿著胸膜彌漫性生長，并且侵襲周圍組織。準確估計腫瘤大小和局部侵犯范圍非常困難，因此MPM的分期與其他惡性腫瘤不同。根據國際肺癌研究協會(IASLC)分期(第8版)對MPM患者進行分期，見表1、2。IASLC建立了大樣本、多中心的MPM數據庫，為MPM的分期提供了循證醫學證據，將促進MPM臨床研究的進一步發展。但該分期系統并不是完美的，沒有深入分析不同轉移部位的生存差異，也沒有探討多點轉移與寡轉移的預后區別[4]。

表1 MPM的TNM分期

注：此處“壁胸膜”=胸膜頂+肋胸膜

表2 MPM的TNM分期

2. 用于診斷和分期的成像方法： 肺實質受累、縱隔或肺門淋巴結腫大有助于診斷胸膜轉移性腫瘤，MPM的特點是存在胸膜斑、病變累及葉間裂和不累及肺實質。胸膜斑是石棉暴露的一個指標，但不是惡性腫瘤的標志。

惡性胸膜疾病的CT表現包括胸膜增厚>1 cm、結節性胸膜增厚、縱隔胸膜增厚和葉間胸膜結節。 CT掃描在最初評估疑似間皮瘤患者時具有整體優勢，但在評估軟組織浸潤(T4期)和淋巴結分期(N2和N3)方面表現不佳[5-6]。MRI在MPM分期中的作用優于CT，這是由于其可發現胸壁、胸內筋膜、膈肌和縱隔脂肪的浸潤病變，但對淋巴結分期的敏感性有限[7]。

胸部CT(增強掃描)仍是MPM診斷和分期的主要影像學檢查手段。PET-CT對MPM分期的準確性最高，但對于既往接受滑石粉胸膜固定術的患者和結核病患者，PET-CT會易出現假陽性[8]。在TNM分期中，如不同的T期會改變患者的治療方案，建議使用MRI評估T分級。如排除遠處轉移將會改變患者的治療方案，建議應用PET-CT評估。

3. 病理診斷： 對于滲出性胸腔積液患者，如果胸腔穿刺未能明確診斷，則建議行胸腔鏡檢查。如胸部CT增強掃描顯示病灶區有異常胸膜增厚，影像學引導下的胸膜活檢具有較高的成功率及較低的并發癥，特別適用于不能行胸腔鏡檢查的患者[9]。

MPM組織學表現多樣，需與其他上皮性或肉瘤樣腫瘤鑒別，非上皮樣組織學成分增加提示預后差。胸水細胞學診斷MPM的可靠性差(很大程度上取決于細胞學專家的診斷經驗)。MPM陰性ICH標記物包括Ber-Ep4、MOC-31、CEA、Leu-1、CD15、TTF-1、B72.3。兩個陽性間皮瘤標志物和兩個陰性腺癌標志物的結合可提高診斷的準確性。不能單靠細胞學依據診斷MPM，除非患者無診治意愿或身體狀態差，不需要或不能通過活檢來確定診治方案。應明確MPM的組織學亞型。疑診MPM的標本應由具有診斷經驗的病理學家進行復核，如果診斷仍不確定，應尋求第二方意見。相關研究顯示glut1-ihc和p16-fish有鑒別良惡性間皮瘤的潛力[10]。

4. 生物標記物： 目前尚無特異性的MPM生物標志物，不建議單獨應用生物標記物用于MPM的診斷。指南建議對于細胞學疑診MPM患者，不適合更侵襲性的確診方法時，可使用生物標記物檢查。血清可溶性間皮素相關肽(serum soluble mesothelin related peptide, SMRP)在MPM診斷中具有較高的特異性(81%)[11]。血清和胸水骨橋蛋白(osteopontin)在間皮瘤的診斷中具有較高的特異性(81%)[12]。fibulin-3在MPM診斷中的敏感性不一致(22%～100%)[13]。SMRP水平與腫瘤體積呈正相關，胸膜外肺切除術(EPP)術后下降，但基線水平不能預測間皮瘤的病理分期。與病情穩定和緩解的患者相比，進展性疾病患者的平均中位SMRP水平有顯著差異。在基線檢查和化療后SMRP的下降可以預測疾病的穩定性。化療結束時SMRP水平下降與生存期延長密切相關，但基線SMRP不能預測生存期。指南建議不常規用生物標記物預測治療反應和生存率，也不通過生物標記物篩查MPM。

四、MPP的治療

1. 預后的決定因素和治療時機： 文獻中關于MPM患者預后的證據質量較低。Shinkichi等[14]發現C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)和血清白蛋白的比值是MPM患者總生存率的獨立預測因子。胸痛提示總體生存率較短，但仍需前瞻性研究，體重下降對生存率的影響并不一致。高齡、男性、非上皮組織成分、病程晚期和較差的體力活動狀態評分(physical score, PS)是影響MPM生存率的獨立預測因子[15]。炎癥標志物包括白細胞、血小板計數、CRP、血清白蛋白、血小板/淋巴細胞比值(platelet / lymphocytes ratio, PLR)及中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil / lymphocytes ratio, NLR)可以預測生存率，但還需要進一步的研究證實[16]。在診斷MPM時計算患者的預后評分，該評分可為患者和醫生提供有用的生存信息，但不應用于治療決策。決策樹分析評分系統在常規臨床實踐中最常用[17]。

2. 胸腔積液管理： 文獻中“胸膜固定術”效果的一致性較差。沒有單一的技術(胸腔鏡下胸膜切除術、胸腔鏡滑石粉噴灑，滑石粉灌漿胸膜固定術、胸腔置管引流)在MPM患者的癥狀控制和胸膜固定術中顯示出優越性。電視輔助胸腔鏡手術-部分胸膜切除術(video-assisted thoracoscopic surgery-partial pleurectomy, VATS-PP)比滑石粉胸膜固定術更昂貴，并發癥更嚴重，住院時間更長[18]。故MPM患者優先選擇滑石粉胸膜固定術來控制胸腔積液，而非VATS-PP。Davies等[19]的研究表明在惡性胸腔積液和MPM患者中，胸腔置管引流和滑石粉胸膜固定術有相似的預后，故兩者同時作為MPM伴胸腔積液患者局部治療的首選。

3. 手術的作用： 外科手術的作用仍存在爭議，其目的是為了控制胸腔積液，減少肺限制，或實現腫瘤完整切除，延長生存時間和提高生活質量。與滑石粉胸膜固定術相比，VATS-PP對總生存率無影響[18]。在MPM中VATS-PP不能替代滑石粉胸膜固定術。擴大的胸膜肺切除術(extended pleuropneumonectomy, EPP)聯合放化療不能提高生存率，故不推薦MPM患者行EPP[20]。與EPP相比，擴展性胸膜切除術(extended pleurectomy, EPD)可降低圍手術期死亡率，且患者生活質量和肺功能無惡化，但仍不推薦在非臨床試驗中行EPD[21-22]。英國正在招募一項比較EPD與非手術治療的隨機性對照多中心臨床研究[23]。臨床上應該進一步評估VATS-PP和EPD在具有良好預后MPM患者中的作用，為臨床提供決策。

4. 系統性抗腫瘤治療： 對于PS評分良好的MPM患者，順鉑和培美曲塞一線化療比單用順鉑能延長生存期，卡鉑可替代順鉑[24-25]。順鉑、培美曲塞和貝伐單抗一線治療比順鉑和培美曲塞的生存期更長[26]。順鉑和培美曲塞為MPM患者(PS評分0～1)的一線治療方案。如條件允許，應加入貝伐單抗。雷替曲塞(Raltitrexed)可作為培美曲塞的替代品。培美曲塞或vorinostat(伏立諾他)不能改善既往化療患者的生存率[27-28]，不推薦培美曲塞或伏立諾他用于二線治療。建議對于身體良好患者，可加入一線藥物的臨床試驗，二線治療優選臨床試驗。

抗PD1免疫檢查點抑制劑治療間皮瘤具有潛在的治療價值，大約40%的腫瘤表達PDL1，keynote 28是第一個報告帕博麗珠單抗用于PDL1 陽性的MPM患者的Ib期臨床試驗，納入25例患者，有效率為20%，平均持續12個月。中位總生存期為18個月[29]。Josine[30]的報道也顯示納武單抗(Nivolumab)對復發性MPM治療有效。總之，數據表明抗PD1或PDL1免疫治療對MPM有效；仍需要進行隨機試驗來進一步確認，納武單抗的三期臨床研究也在MPM患者中進行。

5. 放射治療： 多數隨機對照研究顯示胸壁手術區域預防性放療未能減少切口轉移，沒有提高生活質量和生存率，也沒有緩解胸痛、降低鎮痛要求[31]。故不常規對胸壁手術切口進行預防性放射治療。EPP術(或PD術)前或后放療、單用根治性放射治療均不能提高患者生存率。半胸放療對MPM患者胸痛或PS的影響并不一致，不建議MPM患者行半胸放射治療[32]。需要前瞻性隨機臨床試驗對MPM術前放療、胸膜切除術后放療和化療后確定性放療進行研究。

局部放療可以改善MPM患者的疼痛癥狀，可對MPM中與潛在病變分布區域匹配的局部疼痛進行姑息性放射治療。疼痛控制的放射劑量分級無統一標準，仍待進一步研究。

6. 癥狀控制良好患者的實踐要點： MPM患者的癥狀按照現行癌癥指南進行管理，并建議姑息治療專家盡早參與。

7. 護理和管理： MPM多學科會診(MDT)可以提高診斷的準確性，招募患者參加臨床試驗，提高護理經驗。該指南建議將MPM患者轉診至區域間皮瘤中心行MDT討論，并為MPM患者及其護理人員提供討論其疾病相關問題的機會。對于MPM患者，應用改良的實體瘤(MRECIST)測量評估標準進行評估。所有間皮瘤病例都應通過MDT討論，審查足夠量病例，保持MPM診斷和治療方面的專業知識和能力。MDT團隊應關注所有的MPM臨床試驗，并為所有患者提供招募服務，為每位患者制定個體化護理方案。根據治療計劃，適時規律提供專科醫生或專科護士隨訪。