慢性阻塞性肺疾病肺外合并癥的治療現狀和研究進展

陳 琰 錢 頻 袁 琳

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種慢性氣道炎癥性疾病，以不完全可逆的氣流受限為主要特征，預計到2020 年，COPD 將上升為全球第四大死亡原因［1-2］。GOLD 指南指出COPD 不是單純的一種肺臟疾病，其還具有顯著的肺外合并癥，常以慢性全身性炎癥為共同表現，這些肺外疾病會引發COPD 患者病情加重，顯著增加COPD 患者的發病率，導致醫療負擔加重以及治療難度增大［3］。然而COPD 的肺外合并癥幾乎涉及全身各個系統，包括心血管系統、神經系統、內分泌系統、運動系統、消化系統、血液系統、泌尿系統。研究顯示，超過一半的COPD 患者的死亡原因源于其他系統疾病，而并非呼吸系統疾病所致，可見，肺外表現與患者病情密切相關［4］。因此，早期認識和明確COPD 患者有無其他合并癥，并給予相應治療對優化COPD 患者管理及評估預后至關重要。本文就COPD患者的肺外合并癥的治療和研究進展作一綜述。

一、COPD 合并心血管疾病

在COPD 患者所有合并癥中，心血管疾病位居首位，占24%，心血管疾病中高血壓占60%、缺血性心臟病占16%、慢性充血性心力衰竭占9.9%［5-6］。研究發現COPD 合并急性心梗患者的5 年生存率為46%，較單純心梗患者5 年生存率（68%）顯著降低。此外，在一項COPD 患者的住院和死亡原因的研究中，發現36%患者死于心衰，11%患者死于心梗，是導致COPD 患者死亡的重要因素［7］。研究還證實GOLD 分期級越高的患者，其發生心血管疾病的風險也更高，尤其是GOLD 4 期患者，主要以合并心衰為主［8］。可知，心血管疾病與COPD 密切相關，但目前，70%～80%心血管疾病患者對COPD 的診斷嚴重不足，加上這類患者通常年齡較大、病情更加嚴重，在后續隨訪中病死率更高、發生的心血管事件數量也更多［9-10］。因此，對COPD 合并心血管疾病需要引起重視。COPD 合并心血管疾病的機制主要有氧化應激導致氣道上皮損傷，內皮細胞功能障礙引起血管穩態破壞，內皮細胞過度凋亡引起細胞抗氧化、抗炎、抗血栓能力降低，內皮祖細胞數量和功能降低，全身炎癥反導致細胞因子活性增強、促進血小板的聚集和血液凝固，這一系列變化導致患者出現動脈粥樣硬化及血栓等心血管疾病的機率大大增加［11-14］。當前COPD 的治療主要有β 受體阻滯劑、支氣管擴張劑、抗膽堿藥物、糖皮質激素等，研究證實美托洛爾可有效降低COPD合并CVD 患者病死率，故臨床上多采用β1 受體阻滯劑治療COPD 合并CVD 的患者［15-16］。Kesten 等［17］在研究中發現噻托溴銨可減少心血管死亡率和心肌梗死的發生，但也有資料顯示吸入抗膽堿能藥物增加了COPD 患者發生心血管不良事件的風險［18］，故目前尚無定論。此外，有證據表明，他汀類藥物能使COPD 患者獲益［19］。

二、COPD 合并神經系統疾病

COPD 合并的神經系統疾病主要有焦慮抑郁和睡眠障礙、肺性腦病、意識障礙等，其中合并焦慮抑郁患者所占比例最高。資料顯示，COPD 患者合并抑郁狀態占54.2%，合并焦慮狀態占45.8%，同時合并焦慮抑郁占26%；合并肺性腦病占34%；合并意識障礙占28%［20-24］。COPD 患者由于肺功能差，以及長期的氧療，導致患者心理負擔不斷加重；再加上多數COPD 伴有吸煙史，研究發現有吸煙史的COPD 患者患抑郁癥的風險是非吸煙者的2 倍，因此吸煙也增大了患抑郁癥的風險。COPD 與焦慮抑郁的相互作用機制為焦慮抑郁加重了患者呼吸困難的主觀感覺，使患者出現呼吸困難-焦慮抑郁的惡性循環；且COPD 時的全身炎癥反應使肺內外結構和功能發生改變，增加焦慮抑郁的發生風險；以及在患者治療過程中一些藥物副作用也常引起患者神經系統的認知功能損害［25-26］。COPD 合并焦慮抑郁的治療目前主要有心理治療、藥物治療和肺康復訓練，其中心理治療包括認知行為療法、支持性和精神動力學心理治療、患者自我管理教育等幾個方面；藥物治療主要是在COPD 疾病治療的基礎上結合抗焦慮抑郁的藥物，研究發現黛力新、米氮平、艾司西酞普蘭可顯著提高COPD 的治療效果，改善肺功能和提高生活質量，但黛力新會引起椎體外系和撤藥困難的癥狀，用藥時須注意［27-28］；肺康復訓練后可改善患者生活質量，治療周期越長效果越好，但至少應用藥6 周［29］。

COPD 患者常出現低氧血癥、CO2潴留、酸中毒以及電解質紊亂等癥狀，導致患者的腦細胞和腦血管損傷，因此極易引起肺性腦病的發生，而且患者血pH 值越低發生肺性腦病的概率越大［30-31］。COPD 合并肺性腦病的治療主要是在改善患者通氣、抗感染治療、呼吸興奮劑的基礎上，再加用中樞性醒腦劑（納洛酮）可有效促進患者蘇醒；糖皮質激素也可提高患者搶救成功率，減少住院時間，縮短病程；此外，脫水劑（甘露醇、呋塞米）可降低顱內壓，促進神經功能恢復，降低病死率。

三、COPD 合并內分泌系統疾病

COPD 合并的內分泌系統疾病中主要是糖尿病，文獻報道約10%糖尿病患者合并COPD［32］。研究發現，在COPD 急性加重患者中，糖尿病的發病率高達23%，同組患者再次入院率也增加，因此糖尿病被考慮作為AECOPD 患者入院的預測因素［33］。COPD 合并糖尿病的發生機制主要是由于COPD 患者長期的全身炎癥反應以及大劑量糖皮質激素使用，使患者發生患糖尿病的風險增加［34］，同時糖尿病患者也可通過誘導氧化應激引起肺組織結構變化，從而改變肺內的氣體交換，加重患者營養不良和低氧血癥，增加肺部感染機會，最終影響COPD 患者的預后［35］。對于COPD 合并糖尿病患者的治療，合理控制血糖水平是改善患者生活質量和臨床預后的關鍵。研究表明噻托溴銨、布地奈德／福莫特羅、二甲雙胍可有效改善COPD 合并糖尿病患者的肺功能，并有效控制血糖和減少不良反應的發生，進而提高患者生活質量［36］。目前臨床發現COPD 合并糖尿病患者短期使用糖皮質激素效果非常顯著，但長期使用將增加患者病死率［37］。因此，臨床使用糖皮質激素時，須考慮其在糖尿病發展中的作用，以及注意其在COPD 合并糖尿病患者中潛在的危險性，制定治療方案時需謹慎。其次是二甲雙胍的使用，研究發現COPD合并糖尿病患者口服二甲雙胍后，乳酸水平并無顯著的升高，所以COPD 患者對于二甲雙胍的使用可以不用設置障礙［38］。

四、COPD 合并運動系統疾病

運動系統疾病中以骨質疏松和骨骼肌功能障礙為主，研究表明在COPD 患者中，約有65%的患者存在骨質疏松，38%的患者有骨量減少，男性患者尤為顯著，且隨COPD 的病程進展，發生骨質疏松的幾率也不斷增加［39-40］。患者發生骨質疏松后，增加發生骨折的風險，特別是脆性骨折，而骨折對COPD 患者身體健康和生活質量影響較大，如胸腰椎椎體的壓縮性骨折將顯著增加COPD 患者住院時間，嚴重者將引起患者肺功能受損；肋骨骨折則會引起患者肺換氣不足和咳痰能力下降，從而加重COPD 患者的病情。骨骼肌功能下降也將引起患者呼吸功能減弱和生存質量降低，甚至增加患者住院率和病死率［41-42］。COPD 患者發生骨質疏松的機制主要由于患者長期處于缺氧和營養不良的狀態、戶外運動能力下降、吸煙減少成骨細胞合成以及糖皮質激素降低維生素D活性進而抑制鈣吸收等相關［43］。針對COPD 合并骨質疏松癥的治療，原則是一旦診斷存在骨質疏松，須應立即治療。研究證實阿侖磷酸鈉可有效預防激素所致的股骨頭壞死，長期應用可降低COPD 患者發生骨折的幾率［44］。其次，維生素D 也可有效改善COPD 患者骨骼肌無力的癥狀。故建議對于合并骨質疏松或骨折的COPD 患者可給予維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽等進行治療［45］。目前對于合并骨骼肌功能障礙的COPD 患者的治療，主要通過適宜的肺功能康復訓練，提高患者生活質量，并減少急性加重次數。

五、COPD 合并消化系統疾病

臨床研究發現，多數COPD 患者存在上消化道出血現象，其中以胃潰瘍所致最常見，約18%～30%COPD 患者合并胃潰瘍［46］。COPD 合并胃潰瘍的發生機制主要由于COPD患者長期缺氧，易引起高碳酸血癥和酸中毒，加上糖皮質激素和氨茶堿等藥物的長期使用，導致胃黏膜的屏障損害，促進胃酸分泌，繼而造成胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發生。其次由于COPD 患者氣體交換發生障礙，導致胃腸道平滑肌痙攣性收縮，胃黏膜血流量減少、缺氧、缺血，從而誘發靡爛和潰瘍的形成。研究證實對于COPD 合并胃潰瘍的患者可在質子泵抑制劑基礎上加用黃芪，可加強胃黏膜的防御功能，促進潰瘍的愈合［47］。

六、COPD 合并血液系統疾病

研究表明COPD 患者中，8.22%～33.8%存在貧血，23.0%存在低蛋白血癥［48-49］。在一組研究血紅蛋白與COPD 患者FEV1%相關性分析中，發現高血紅蛋白組FEV1%、FEV1／FVC%及6 min 步行試驗顯著優于低血紅蛋白組，表明血紅蛋白與mMRC 評分呈正相關，與BODE 指數、FEV1%呈負相關。COPD 出現貧血機制為COPD 時患者體內的炎癥介質異常升高，導致紅細胞生成素生成減少，繼而紅細胞減少，引發貧血發生；同時，炎癥介質還通過誘導巨噬細胞活化，促使衰老紅細胞吞噬，導致紅細胞破壞過多，從而誘發貧血［50］。由于COPD 患者長期組織缺氧，常出現氣促以及代償性心動過速，在發生貧血后，患者心肺運動能力嚴重減弱［51］。在治療COPD 貧血患者時，由于其病死率比較高，且預后較差，臨床上需根據患者的實際情況，制定針對性個體化治療方案，積極改善患者血紅蛋白水平對預后十分重要［52］。在對依靠呼吸機的COPD 合并貧血患者的治療研究中，發現輸注全血后，患者血紅蛋白水平顯著升高，可脫離呼吸機的使用，并能進行自主呼吸，證實了血紅蛋白水平對改善患者呼吸肌功能有著重要的意義［53］。

七、COPD 合并泌尿系統疾病

COPD 患者常伴缺氧和二氧化碳潴留，長期缺氧易造成腎小管內皮細胞不可逆性損傷，加上高碳酸血癥引起患者腎功能進一步惡化［54］。中醫則從“肺腎相關”角度認為COPD患者后期常出現肺腎兩虛之象，并證實補肺益腎可改善COPD 肺功能，提高生活質量［55-56］。此外，COPD 患者多為老年男性，常合并前列腺增生，嚴重者將出現尿潴留、腎功能不全，甚至尿毒癥［57］。通過觀察噻托溴銨對COPD 合并前列腺增生患者排尿障礙的研究中，發現噻托溴銨不引起COPD合并前列腺增生患者發生排尿障礙，表明噻托溴銨可用于COPD 合并前列腺增生患者的治療［58］。

八、進展

COPD 肺外合并癥是很常見的一種疾病，也稱為伴隨疾病或共病（comorbidity）［59］，幾乎所有的COPD 患者都患有一種或多種合并癥（97.7%），54.0%的COPD 患者至少有四種合并癥［1，60］。由于COPD 是進行性發展的，合并癥疾病也是在進展，兩者或多種疾病重疊效應，必定加重COPD 患者病情逐漸惡化。因此，早期識別和治療COPD 及合并癥至關重要。