中山醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT討論治療策略分析

朱德祥 韋燁 任黎 葉青海 王曉穎 崔越宏 劉天舒 周波 陳漪王明亮 饒圣祥 王健 丁建勇 許劍民 秦新裕

近年來(lái)，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率明顯升高，目前已位居第三，死亡率居第五位[1]。結(jié)直腸癌患者在疾病過(guò)程中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移很常見(jiàn)，其中40%～50%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，10%～15%發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，4%～19%發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，而骨、腦、腎上腺和脾臟等其他部位相對(duì)少見(jiàn)[2-4]。手術(shù)完全切除轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的最佳方法[5]。然而，僅有10%～20%的患者轉(zhuǎn)移灶在初診時(shí)可完全切除。因此，中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南推薦所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)入多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（multi-disciplinary team，MDT）治療模式[6]。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院于2005年最早在國(guó)內(nèi)建立了結(jié)直腸癌MDT，核心小組成員包括結(jié)直腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射影像科、介入科和肝內(nèi)科醫(yī)生，而胸外科、病理科醫(yī)生和護(hù)理部成員也在必要時(shí)參與。隨著MDT診斷模式的不斷發(fā)展，本院形成制度化的結(jié)直腸癌MDT模式。本文回顧性總結(jié)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2010年至2019年結(jié)直腸癌MDT討論的患者，對(duì)MDT討論結(jié)果進(jìn)行匯總分析。

資料與方法

一、一般資料

選取2010年7月至2019年2月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT討論的結(jié)直腸癌患者的臨床資料，對(duì)所有患者的MDT討論結(jié)果進(jìn)行匯總分析。

期間總計(jì)1 953例結(jié)直腸癌患者接受4 535人次結(jié)直腸癌MDT討論。其中，男性患者有1 265例，占64.8%。中位年齡為59.0歲（20～85）。局部進(jìn)展期且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者有306例，合并有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸患者有1 434例，僅有肝外轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者有213例。

二、MDT流程

中山醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT日常活動(dòng)包括每周四下午結(jié)直腸癌MDT門診和每月一次的結(jié)直腸癌MDT全國(guó)學(xué)習(xí)班。每周四下午結(jié)直腸癌MDT門診，由首診醫(yī)生收集整理患者臨床資料，完善必要的輔助檢查，對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者常規(guī)行肝臟MRI增強(qiáng)和肝臟超聲造影檢查。再提請(qǐng)MDT討論，制定規(guī)范化和個(gè)體化的診療方案。每月一次結(jié)直腸癌MDT全國(guó)學(xué)習(xí)班，首先邀請(qǐng)本院團(tuán)隊(duì)專家對(duì)最新診療指南和進(jìn)展進(jìn)行解讀，交流循證醫(yī)學(xué)研究信息，然后邀請(qǐng)學(xué)員現(xiàn)場(chǎng)一起商討患者病情，制定個(gè)體化治療方案，從而為國(guó)內(nèi)同行提供經(jīng)驗(yàn)和示范。

中山醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT討論實(shí)施預(yù)約制，由首診醫(yī)生進(jìn)行申請(qǐng)。結(jié)直腸癌MDT秘書(shū)提前收集和整理患者的基本信息和臨床資料等，在MDT討論現(xiàn)場(chǎng)匯報(bào)病史，并記錄各科專家的意見(jiàn)。判定肝轉(zhuǎn)移灶可切除性，需要有包括肝外科專家在內(nèi)的MDT共同討論決定。中山醫(yī)院由肝外科專家實(shí)施肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，常規(guī)使用術(shù)中超聲檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。所有結(jié)直腸癌MDT討論患者診治信息均登記收入中山醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT數(shù)據(jù)庫(kù)，并由專業(yè)人員負(fù)責(zé)定期隨訪。結(jié)直腸癌患者及家屬也被要求出席MDT討論，一方面有利于專家，結(jié)合患者身體狀況，制定規(guī)范化和個(gè)體化的診療方案，另外一方面也有利于患者及家屬，可以了解方案的商討制定過(guò)程，增加信任度，從而進(jìn)一步增加后續(xù)治療的依從性。

結(jié) 果

2010年7月至2019年2月期間，中山醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT總計(jì)為1 953例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行4 535人次MDT討論制定個(gè)體化治療方案，平均每位結(jié)直腸癌患者接受2.3次MDT討論。

其中，553例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)MDT討論，被認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移灶可切除，建議肝轉(zhuǎn)移灶接受手術(shù)切除。111例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者經(jīng)MDT討論，認(rèn)為肺轉(zhuǎn)移灶可切除，建議接受胸腔鏡或機(jī)器人輔助肺轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)。另有772例患者被判定為不可切除，建議行系統(tǒng)化療聯(lián)合分子靶向治療，可以聯(lián)合肝臟局部治療。還有261例最初不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，在接受系統(tǒng)化療聯(lián)合分子靶向治療以及介入等綜合治療后，轉(zhuǎn)化為可切除，建議接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)。

總計(jì)772例接受肝轉(zhuǎn)移灶切除的結(jié)直腸癌患者（另有42例MDT判定為可切除的患者拒絕行肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)），肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目中位數(shù)為2.0個(gè)（1～20），最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑大小中位數(shù)為3.0 cm（0.6～17.0），術(shù)前CEA水平中位數(shù)為15.3 ng/mL（0.5～3 491）。接受肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的患者中同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移有581例，其中接受結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同步切除的患者有248例。肝切除手術(shù)中絕大多數(shù)（685例）實(shí)施非解剖性肝切除，僅有87例患者（11.3%）實(shí)施解剖性肝切除。肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)中聯(lián)合射頻消融的有62例（8.0%）。術(shù)后病理提示R1切除的有18例（2.3%）。

此外，976例患者經(jīng)MDT判定為疾病好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，考慮當(dāng)前治療方案有效，故建議繼續(xù)原發(fā)的化療方案。718例患者經(jīng)MDT判定為疾病進(jìn)展，建議更改化療方案。543例患者經(jīng)MDT判定，腸道原發(fā)灶存在出血、穿孔或梗阻癥狀，或經(jīng)過(guò)綜合治療后病情趨于平穩(wěn)，建議切除原發(fā)灶，這些患者隨后在原發(fā)灶切除術(shù)后接受系統(tǒng)化療和分子靶向治療。

還有227例患者，MDT討論建議進(jìn)一步完善檢查，一方面明確診斷，另外一方面也可以制定下一步治療方案。

討 論

MDT討論為腫瘤患者制定精準(zhǔn)化和個(gè)體化的診療方案，可以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，減少近遠(yuǎn)期毒副作用，提高生活質(zhì)量，且符合成本效益原則[7]。歐洲癌癥治療注冊(cè)項(xiàng)目推薦所有結(jié)直腸癌患者都進(jìn)行MDT討論[8]。然而，臨床實(shí)踐工作中，即使在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，結(jié)直腸癌患者實(shí)施MDT討論比例也存在較大差異[9]。而由于我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年增高，中山醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌患者也逐年增加，所以不可能所有結(jié)直腸癌患者都進(jìn)入MDT討論。研究表明MDT討論在早期結(jié)直腸癌患者中作用很少，但進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者可以從MDT獲益明顯[10]。因此，我們臨床工作中盡可能選取復(fù)雜病例，包括直腸癌術(shù)前治療、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌等，進(jìn)行MDT討論，隨后制定治療策略。我們前期單中心回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，隨著MDT在結(jié)直腸癌患者中的逐漸開(kāi)展，患者的總體生存較前有明顯提高[11]。

MDT討論在結(jié)直腸癌患者診療過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)毋庸置疑。然而，如何制度化、規(guī)范化地開(kāi)展MDT，一直是實(shí)踐工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。當(dāng)前，保證醫(yī)療質(zhì)量是結(jié)直腸癌患者M(jìn)DT診療過(guò)程中的主要問(wèn)題，目前在MDT涉及的各個(gè)專科中，相應(yīng)質(zhì)量保證意識(shí)也都在提高。MDT討論時(shí)不能把患者孤立地看成某個(gè)疾病，而需要結(jié)合患者年齡、體力狀態(tài)、器官功能及合并癥等狀況綜合分析，此外還要考慮到患者地理和文化背景的差異、專業(yè)知識(shí)理解和接受程度的不同等變異因素，從而制定個(gè)體化的診療方案[13]。因此，中山醫(yī)院實(shí)施結(jié)直腸癌MDT討論時(shí)都要求患者及家屬在現(xiàn)場(chǎng)一起參與，這樣也方便后續(xù)治療的開(kāi)展。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療核心是根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶能否達(dá)到無(wú)疾病證據(jù)狀態(tài)進(jìn)行分類，確定相應(yīng)的治療目標(biāo)，隨后制定治療策略，進(jìn)行個(gè)體化治療[14]。手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶仍是目前治愈轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的最佳方法，因此推薦符合手術(shù)適應(yīng)證的患者在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)接受手術(shù)。近年來(lái)，肝轉(zhuǎn)移灶可切除的標(biāo)準(zhǔn)已擴(kuò)展到所有轉(zhuǎn)移灶都可以完全切除且切緣陰性，并且剩余的肝臟體積或功能儲(chǔ)備足夠[15]。即便如此，初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)可切除率也就20%～30%。此外，肝轉(zhuǎn)移灶可切除性評(píng)判存在主觀因素。研究證實(shí)腫瘤內(nèi)科和肝外科醫(yī)生對(duì)潛在可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的可切除性判斷和是否推薦早期手術(shù)處理存在顯著差異[16]。因此，在結(jié)直腸癌MDT討論時(shí)必須有經(jīng)驗(yàn)豐富的肝外科醫(yī)生參與。

肝外科醫(yī)生除擴(kuò)展肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)適應(yīng)證外，還應(yīng)用二步肝切除術(shù)，使一部分初始因殘肝體積不足而不可切除的患者轉(zhuǎn)化為可切除。近年來(lái)，聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS），可在7～14天內(nèi)使殘肝體積明顯增大40%～160%，但術(shù)后死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此我們中心也是謹(jǐn)慎地開(kāi)展[17]。除手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶外，還有些局部治療手段，包括射頻消融、立體定向放療等，也可以徹底毀損轉(zhuǎn)移病灶，達(dá)到無(wú)疾病證據(jù)狀態(tài)[18]。這些局部治療手段也逐漸被認(rèn)為可接近達(dá)到根治效果。多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中射頻消融，術(shù)后長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)局與單獨(dú)肝切除術(shù)相當(dāng)，也被視為實(shí)現(xiàn)治愈的一種選擇[19]。我們中心也有相當(dāng)例數(shù)患者采取肝切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中射頻消融，取得良好的長(zhǎng)期生存。

所有初始無(wú)法手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，除非預(yù)期壽命小于6個(gè)月，只要身體狀況可耐受強(qiáng)烈治療，MDT討論均建議基于基因檢測(cè)狀態(tài)，給予強(qiáng)烈的個(gè)體化轉(zhuǎn)化治療，包括系統(tǒng)化療和分子靶向治療，還可以加行肝動(dòng)脈灌注化療[20]。全球結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者數(shù)據(jù)庫(kù)LiverMetSurvey最新結(jié)果顯示，3 996例初始不能切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在轉(zhuǎn)化治療后接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，術(shù)后5年和10年的總體生存率達(dá)到33%和20%，雖然低于初始可切除患者的46%和28%，但明顯高于未手術(shù)切除的10%和2%[21]。我們中心前期研究也發(fā)現(xiàn)初始不可切除患者在轉(zhuǎn)化治療后接受肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除，5年生存率也達(dá)到30%[11]。

定期舉辦結(jié)直腸癌MDT討論，不僅有利于改善患者的長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量，還有利于開(kāi)展醫(yī)學(xué)教育。年輕醫(yī)生通過(guò)MDT活動(dòng)可以體驗(yàn)和了解臨床實(shí)踐過(guò)程，而高年資醫(yī)生也可以從中得到知識(shí)互補(bǔ)。而且，MDT有利于創(chuàng)建團(tuán)結(jié)協(xié)作的集體，文化氛圍良好，有助于科室之間互相協(xié)作，最大程度發(fā)揮醫(yī)院的整體實(shí)力。

總而言之，復(fù)雜結(jié)直腸癌病例推薦行MDT討論。結(jié)直腸癌MDT必須包含經(jīng)驗(yàn)豐富的肝外科醫(yī)生，并且需要患者及家屬參與，從而制定個(gè)體化治療方案，提高患者的長(zhǎng)期生存，改善其生活質(zhì)量。手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶仍是目前治愈轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的最佳方法，除擴(kuò)展手術(shù)適應(yīng)證外，二步肝切除術(shù)、ALPPS，以及聯(lián)合射頻消融等局部毀損治療，也擴(kuò)大肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)的適應(yīng)人群。而對(duì)于初始無(wú)法手術(shù)切除的患者，如身體狀況耐受，MDT討論建議給予強(qiáng)烈的個(gè)體化轉(zhuǎn)化治療，爭(zhēng)取轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。