口腔常見感染性疾病與老年人腦小血管病研究現狀

李雨瀟 吳紅崑

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)，是一組累級大腦的小動脈，小動脈，小靜脈和毛細血管的疾病。臨床表現為近皮質下腔腦梗死(recent small subcortical infarcts)、白質高信號(white matter hyperintensities，WMH)、沉默腦梗死(silent infarcts)、腦微出血(cerebral microbleed，CMB)、腦萎縮(cerebral atrophy)和血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular spaces，EPVS)[1]。CSVD 是血管性癡呆的主要病因，臨床表現為腦卒中(腦出血、深部小梗死)、情感障礙、認知功能下降[2]。CSVD 常見于老年人，約80%的65 歲以上老年人和幾乎所有90 歲以上老年人都有CSVD 的臨床或影像學表現[3]。

細菌感染會引發機體的炎癥反應。外周組織器官感染可通過炎癥反應激活單核-巨噬細胞，啟動非特異性免疫應答，并分泌炎癥介質和多種細胞因子，引發內皮細胞功能障礙，而炎癥和內皮細胞功能障礙在CSVD 的發病機理中起到關鍵作用[4]。大量研究和臨床實踐證據表明，牙周疾病、牙體組織疾病包括齲病、牙髓病、根尖周病是嚴重危害口腔健康的感染性疾病，這些疾病不僅影響口腔局部組織健康，還與全身多個系統疾病相關[5]。研究發現口腔致病菌參與了腦內炎癥反應，而炎癥將導致CSVD 的發生。現本文就近年來口腔常見慢性感染性疾病與CSVD 相關性的研究現狀一綜述。

1.牙周疾病與CSVD

1.1 牙周疾病與腦CSVD 相關的流行病學研究 目前有大量的流行病學研究發現牙周炎(periodontitis)或與腦血管病(cerebrovascular diseases)發生相關。Yago，Leira 等[6]匯集1946 年到2015年牙周炎與腦卒中相關性研究的臨床數據，系統性評價的結果顯示，患有牙周炎的人群發生缺血性腦卒中(ischemic stroke)的風險是其他人的2.88 倍(OR=2.88，95%CI:1.53-5.41)。Ya-LingLee[7]將510762 例慢性牙周炎(chronic periodontitis)患者和208674 牙周健康的成年人分為預防、強化治療和無治療組，隨訪的結果顯示，預防和強化治療組的缺血性腦卒中危險比明顯低于無治療組，而患有牙周炎未接受治療的患者患缺血性腦卒中的概率顯著提高。上述結果提示，控制牙周炎癥可減少卒中發生的風險。

Leira 等的研究在147 名58～71 歲的老年人中發現，慢性牙周炎與腔隙性梗死(lacunar infraction)的核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和電子計算機掃描(Computed Tomography，CT)影像之間存在較強關聯性(OR=4.20，95%CI：1.81-10.20，P=0.001)[8]。但是，一項包括非洲裔美國人和美國白人在內的前瞻性群組研究結果顯示牙周炎并不增加腔隙梗塞的風險[9]。兩組研究的結果不一致的原因可能為兩組研究的實驗設計方面的差異，納入的研究對象的種族差異，以及確定腔隙梗塞的方法不同。鑒于腔隙梗塞或與CSVD 密切相關，要進一步確認口腔炎癥狀態和腔隙梗塞在相關性需要用先進的核磁共振技術進行大型的隊列研究，來識別時間、口腔健康狀態和系統性炎癥的生物標志物對CSVD 的影響。

另一項研究在一組缺血性腦卒中患者中發現牙齒脫落對血管性癡呆存在潛在的影響[10]，多個牙齒脫落(≥8 牙齒)是這些患者的血管認知障礙的獨立影響因素。2355 名年齡在60 歲或以上的老年人參與了一項具有代表性的大型橫斷面觀察研究[11]。結果顯示牙周炎與老年人認知能力下降有關，然而，研究并沒有區分癡呆的類型，也缺少腦部MRI 的檢查。

韓國的一項研究納入了483 名未發生腦卒中和癡呆的老年人(50～75 歲)，研究表明牙齒缺失與WMH 的數量和病變大小以及依靠影像學診斷的無癥狀腦梗塞有關[12]。對混雜因素進行調整后發現，相對于缺牙0～5 顆的受試者，10 顆以上缺牙的無癥狀腦梗塞和WMH 的OR 值為3.9(95%CI:1.27-5.02，P＜0.001)。值得注意的是，在以往的橫斷面研究中，無法證實牙周炎與無癥狀腦梗塞的因果關系。WHM 和無癥狀腦梗塞通常在血管性癡呆癥狀出現的前幾年發生[13]，但缺乏明確診斷，其造成的輕度的認知障礙在流行病學的研究中也沒有被發現。然而這種輕度認知障礙所帶來的營養和行為問題，會對口腔衛生和口腔健康產生負面影響，從而導致牙周炎癥的發生，因此無法區分牙周炎和無癥狀腦梗的因果關系。而這一研究的設計規避了這一問題，所納入的研究對象并未發生癡呆。另一方面，該研究使用缺牙作為牙周炎的標志缺乏特異性，因為缺牙可能由許多其他原因造成(如齲齒、營養不良、牙外傷等)。

1.2 牙周炎與CSVD 相關的生物學機制 已有研究證明，如糖尿病、動脈粥樣硬化和阿爾茨海默癥的發生與牙周致病菌及其代謝產物引起的炎癥作用密切相關。牙周致病菌或通過類似的途徑對CSVD 的發生發展產生影響。最近公布的研究數據表明，與安慰劑相比，用中和白介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)的人單克隆抗體(canakinumab)針對全身炎癥為目標性治療顯著降低了心血管事件的復發率[14]。IL-1β 是一種循環炎癥介質，包括牙周炎在內的慢性炎癥條件下增加顯著[15]。

牙周病原菌感染，可導致牙周組織局部炎癥，造成一過性菌血癥。細菌進入血液循環并到達腦血管，激活內皮細胞，從而引發腦血管的炎癥反應。研究證實，口腔致病菌能穿過血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)進入腦組織內。有學者在阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者的腦脊液和神經元單位中發現了牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)和齒垢密螺旋體(Treponema denticola，T.denticola)[16,17]；Pyysalo MJ[18]等在七成的腦動脈瘤的樣本中檢出口腔常見致病菌的DNA，包括牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans，S.mutans)、伴放線聚集桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans,Aa)，和牙髓卟啉單胞菌(Porphyromonas endodontalis，Pe)。

在CSVD 中，動脈粥樣硬化性最為常見。牙周病源菌通過損害內皮細胞，參與動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的形成[19]。Kang 等的研究[20]發現在體外培養的條件下，牙齦卟啉單胞菌可以侵入人冠狀動脈內皮細胞和頸動脈內皮細胞中，并能抵抗胞內溶菌酶的作用在細胞中存活。另一項研究發現，人動脈內皮細胞(human artery endothelial cell，HAEC)在受到野生型牙齦卟啉單胞菌的感染后，內皮細胞黏附分子趨化因子以及趨化因子的表達增加[21]。這些成分這些成分促使單核細胞趨化、黏附，吞噬脂質，并最終形成泡沫細胞，啟動動脈粥樣硬化的進程。

牙周致病菌除了能感染血管內皮細胞直接造成內皮細胞損傷，還可通過產生的炎癥介質造成血管內皮間接的損傷。在中到重度牙周炎患者當中，排除了年齡、吸煙、三酰甘油、膽固醇等混雜因素后，牙周附著喪失程度與血C 反應蛋白(C-reactive protein，CRP)呈正相關[22]。慢性牙周炎形成大量促炎介質進入血液循環，從而誘導肝臟中CRP 和纖維蛋白原的產生。作為動脈在粥樣硬化發生的一個危險因素，CPR 可以阻礙血管內皮細胞合成一氧化氮，并介導內皮細胞功能障礙，參與腦血管病的進程[22,23]。Mitaki 等[4]研究發現血液CRP 的含量與CSVD 進展正相關，血液CRP 水平較高的受試者的腔隙性梗死和腦微血病變更多見，其深部和腦室旁的WMH 也更嚴重。腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactorα，TNF-α)是牙周組織炎性微環境中最重要的內源性誘生型促炎因子，研究發現，在牙周炎患者齦溝液中，TNF-α 含量明顯升高。并且伴隨著牙周炎程度的加重，TNF-α 的含量升高[24]。動物實驗表明，TNF-α 可增加血管壁通透性并破壞BBB[25]。推測牙周炎癥生成的炎癥介質隨血液循環到達腦組織中，作用血管于內皮細胞，造成血管內皮細胞功能障礙，加重腦內炎癥。血管內皮細胞損傷，細胞間緊密連接破壞可致BBB 通透性升高，血管內的血漿蛋白等成分通過受損傷的內皮漏出進入周圍組織間隙，造成血管外組織間隙的炎癥。腦內的炎癥反應被認為是小動脈硬化性CSVD發病機制之一。

感染人體的牙周致病菌抗原與內源性分子之間的相似性引發的自身免疫有可能是引發內皮細胞損傷并成為導致CSVD 的原因。研究證實，在同時患有牙周炎和動脈粥樣硬化的病人的動脈粥樣斑塊中發現了自身熱休克蛋白HSP10 和HSP60 和牙齦卟林單胞菌GroEl 之間的抗體和T 細胞存在交叉反應[26]。另一項研究發現WMH 病變嚴重程度與抗hsp60 抗體滴度之間也存在顯著相關性[27]。抗體高滴度組(39.8ng/ml)患者與正常滴度組的受試者相比(＜39.8ng/ml；P＜0.003)，深部WMH 平均等級均顯著升高。

2.齲病與CSVD

Bramanti 等人的研究發現血管性癡呆的患者口內齲齒數量更多[28]。在口腔內現存的500 多種細菌中，變形鏈球菌有充足的致齲證據，它幾乎可以從動脈粥樣硬化斑塊的所有樣本中被檢出[29]。在大鼠卒中模型和出血性卒中患者中，變形鏈球菌會加速卒中的發作。在這種類型的變異鏈球菌表面可表達膠原結合蛋白。膠原結合蛋白能與膠原纖維結合，使變異鏈球菌黏附于受損的血管壁表面，抑制膠原纖維與血小板之間的相互作用，從而阻礙血小板的活化并引起腦微出血[30,31]。另一項研究發現細胞表面表達膠原結合蛋白的變形鏈球菌會增加人腦微出血的風險，且二者關聯性很強(OR=14.4)[32]。這些研究結果說明，變形鏈球菌可能通過阻礙血小板激活的作用參與了腦小血管病的發生。

3.牙髓病根尖周病與CSVD

牙髓卟啉單胞菌常在深齲和牙髓感染和根尖周膿腫中檢出。感染根管中的卟啉單胞菌在體外研究中能夠侵入血管內皮細胞和平滑肌細胞，從而可能觸發內皮功能障礙，進而增加心血管風險[33]。和P.g 感染一樣，P.e 感染也能引起血清中炎癥介質水平升高[34,35]。P.e 的細胞壁成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是其主要的毒力因子，可引發炎癥反應。血清LPS 水平是未來發生心血管病的獨立危險因子[36]。然而，目前尚不清楚牙髓病變和根尖周病變是否也會增加腦血管事件的風險。

此外，Tonomura、Ihara 等人最近推出了“腦-口腔-軸”學說，與腦—腸軸學說類似，即口腔微生態與大腦健康狀態之間存在復雜聯系。該學說認為口腔細菌通過血液循環很容易傳播到大腦的基底位置，因此口腔和大腦之間的距離可能成為重要的腦疾病的發病機制[37,38]。

4.結語

動物模型和臨床研究的結果似乎提示慢性口腔感染或成為CSVD 和過早認知下降的危險因素。但是，大多數研究受限于已發生腦血管病的患者，口腔疾病的發生可能繼發于這些疾病造成的運動障礙和認知功能下降[39]。而在健康受試者中，幾乎不存在口腔疾病與CVSD 之間關聯性的數據。因此，要明確口腔常見慢性感染性疾病與CSVD 之間的關系，需要大型的隊列研究和影像學分析作為證據。還需要闡明炎癥狀態、內皮細胞功能障礙在CSVD發展中的作用和特定細菌的對CSVD 的致病作用。

腦小血管病造成的認知功能和行動能力下降威脅著老年人的健康。盡管口腔感染性疾病與腦小血管病的關系尚不完全明確，但是多種證據顯示口腔疾病不僅影響局部的健康狀態，還與全身多種疾病相關。因此，通過防治口腔感染性疾病降低減輕老年人CSVD 發生的風險，對提高老年人認知水平，減輕家庭、社會的護理和醫療負擔有積極作用。