早期應用阿加曲班治療進展性卒中的臨床觀察

姜 婧 劉紅權* 房銘銘 李靜波

（1 南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028；2 江蘇省中醫藥研究院神經內科，江蘇 南京 210028）

進展性卒中一般是指缺血性腦卒中發病后神經功能缺損癥狀和體征持續進展或階梯式加重的一類腦梗死[1]，其發病率約占急性缺血性卒中患者的30%，致殘率、致死率均明顯高于非進展性卒中患者，嚴重影響臨床預后，甚至威脅患者生命。超早期溶栓治療雖已證實有效，但受時間窗、經濟等因素影響，只有不到3%的患者接受溶栓治療，進展性卒中目前仍缺乏有效的治療手段，是一類難治性的腦梗死。

阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，是合成的精氨酸衍生物，它可以選擇性的與凝血酶的催化位點可逆性結合，抑制凝血酶導致的血栓形成，且不依賴體內抗凝血酶水平，防止血栓延長，達到抗栓作用，具有起效快、作用時間短、出血風險小、無免疫原性等優點[2]。我院早期應用阿加曲班治療進展性卒中，觀察其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇 2016年1月至2018年12月我院收治的進展性卒中患者 100 例為研究對象，隨機分為兩組，阿加曲班組50例和抗血小板組50例。兩組患者入組時一般資料比較差異無統計性意義（均P＞0.05），具有可比性。見表1。

納入標準：①符合1995年全國第四次腦血管疾病學術會議中腦梗死的診斷標準[3]，且經MRI或CT證實。②發病時間在48 h以內，且起病后臨床癥狀及體征進行性加重。③未接受溶栓治療。④首次發病或過去發病但未遺留明顯后遺癥。排除標準：①TIA。②腦出血、蛛網膜下腔出血、出血性腦梗死、腦腫瘤。③心房纖顫等引起的心源性栓塞。④大面積腦梗死或有嚴重意識障礙的腦卒中患者（NIHSS評分≥20分）。⑤合并嚴重心、肺功能不全，肝、腎功能異常。⑥凝血功能異常、血小板減少或有出血傾向者。⑦腫瘤患者。⑧癡呆、精神病患者。⑨對阿加曲班成分過敏或過敏體質患者。

1.2 方法：①阿加曲班組：治療第1和2天給予阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字H20050918）60 mg（6支），每天1次，24 h持續靜脈泵入，第3～7天予以阿加曲班一次10 mg（1支），每天2次，3 h 靜滴完。②抗血小板組：予以阿司匹林100 mg 1次/天或氯吡格雷75 mg 1次/天口服。兩組均予以穩定斑塊、清除自由基、營養神經、改善微循環、控制血壓、血糖等基礎治療。

1.3 觀察指標：兩組患者分別于治療前和治療后3 d、7 d、14 d采用NIHSS評分對患者神經功能缺損進行評價。兩組治療后14 d行mRS評分對患者生活能力進行評價。根據臨床神經功能缺損程度評分標準判斷療效[4]，基本痊愈：NIHSS減少＞90%；顯著有效：NIHSS 減少45%～90%；有效：NIHSS 減少17%～44%；無變化：NIHSS減少17%以下；惡化：NIHSS增加18%以上?？傆行?基本痊愈率+顯著有效率+有效率。安全性評價：觀察并記錄有無皮膚黏膜出血、血尿、黑便、癥狀性腦出血等不良事件。

1.4 統計學處理：采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前、后NIHSS評分比較：兩組患者治療前NIHSS評分差異無統計學意義（t=0.749，P＞0.05）。與本組治療前相比，兩組患者在治療后3 d、7 d、14 d的NIHSS評分均有不同程度下降（均P＜0.01），第14天時下降最為明顯。與抗血小板組相比，阿加曲班組在治療第3天、7天、14天時的NIHSS評分均明顯下降（t=3.25，3.48，3.11，均P＜0.01），其中第7天時差距最明顯，差異均有統計學意義。見表2。

2.2 兩組14 d mRS評分比較：治療第14天阿加曲班組mRS評分明顯低于抗血小板組（t=2.87，P＜0.01），差異具有統計學意義。見表2。

2.3 兩組治療前、后臨床有效率評價：治療第14天阿加曲班組顯著有效率和臨床總有效率均高于阿司匹林組（χ2=5.769、5.005，均P＜0.05）。見表3。

2.4 安全性評價：阿加曲班組和抗血小板組治療期間均未見癥狀性出血。

3 討 論

早期進展性卒中一般發生在起病后6 h～1周內，除溶栓和血管內治療外，抗血小板聚集等常規治療往往效果不佳，患者及家屬常常難以接受，容易產生醫療矛盾。因此，臨床一直在積極探索有效的治療方法。早期卒中進展的原因包括血栓的延長、栓子再脫落、大動脈狹窄、腦水腫、腦灌注壓下降、側支循環建立不良等[5]，其中血栓的延長或再形成是腦卒中進展的重要發病機制。

表1 兩組入組時臨床資料比較

表2 兩組治療前、后NIHSS評分和mRS評分比較

表3 兩組患者臨床有效率比較

抗凝治療的主要目的是為了防止血栓繼續延長、預防卒中復發、防止遠端小血管繼發形成血栓，改善側支微循環。肝素由于分子量較大，僅對血液循環中的溶解狀態的凝血酶有拮抗作用，而對結合于血栓中的凝血酶作用微弱。而阿加曲班分子量小，穿透能力強，可以進入血栓內部，直接滅活與纖維蛋白結合的凝血酶，起到溶解血栓的作用，減少缺血半暗帶微血栓的形成，改善局部側支腦血流，保護缺血半暗帶，因此抗凝效果更加明顯[2]。本研究結果顯示，阿加曲班治療進展性卒中在改善NIHSS評分、mRS評分、臨床顯著有效率、總有效率方面均明顯優于抗血小板對照組，這種改善在用藥第3天時即出現，第14天時最為明顯，表明阿加曲班改善神經功能缺損起效快且效果顯著，能明顯提高患者日常生活能力，減少殘疾。謝海洋[6]等進一步研究不同時間段應用阿加曲班對急性腦梗死患者的影響，結果提示6 h 內給藥組神經功能缺損評分和巴氏指數（Barthel index，BI）改善明顯優于24 h和72 h 內給藥組，表明阿加曲班治療急性腦梗死越早給藥效果越佳。代曉杰[7]等隨訪3個月發現阿加曲班對急性腦梗死患者主要不良心血管事件（出血性梗死、心力衰竭、短暫性腦缺血、靶血管血運重建等）發生率明顯低于抗血小板組，證明其可改善預后和生活質量。

但臨床上對腦梗死急性期抗凝治療一直存在爭議，主要是顧慮其出血風險。Cochrane納入多個隨機對照試驗，結果顯示抗凝治療雖然能降低缺血性卒中的復發率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成的發生率，但其受益被增加的癥狀性顱內出血抵消[8]。因此，國內、外急性缺血性卒中指南并不推薦常規抗凝治療，最新《中國急性缺血性卒中診治指南2018》推薦意見中對于大多數急性缺血性腦卒中患者依然不推薦無選擇地早期進行抗凝治療[9]。阿加曲班是一種新型的抗凝劑，它起效快，半衰期短，劑量與活化部分凝血活酶時間（APTT）升高水平呈正相關，APTT一般在停藥2～4 h即可恢復正常水平，故臨床上可以通過APTT監測其抗凝效果[10]。阿加曲班不引起出血時間延長，不影響血小板的功能和數量[11]，腎功能不全者無需調整劑量，具有良好的劑量耐受性，出血傾向小，安全性相對好。本研究顯示，阿加曲班組患者治療期間未出現癥狀性腦出血、消化道、尿路或其他重要部位出血等不良事件。北美一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究發現大劑量阿加曲班（3μg/kg.min）治療急性腦梗死并不增加顱內出血和主要器官出血的風險[12]。阿加曲班在聯合用藥方面的有效性和安全性也得到證實。丁輝[13]發現阿加曲班聯合阿司匹林治療進展性腦梗死14 d NIHSS評分低于阿司匹林對照組，未見不良反應。劉君[14]等研究阿加曲班聯合氯吡格雷得到同樣結果。日本學者Nagakane Y[15]等應用阿加曲班聯合口服雙聯抗血小板藥治療發病48 h內的腦梗死和TIA患者，亦未見癥狀性顱內出血。平蕾[16]等研究也提示阿加曲班聯合阿司匹林及氯吡格雷三抗治療急性腦梗死效果優于雙抗血小板組，且未見明顯不良反應。更有甚者，一項隨機、多中心試驗研究表明，對比單獨rt-PA組，標準劑量rt-PA聯合阿加曲班組（包括低和高劑量）并不增加癥狀性顱內出血的風險[17]。國內外眾多研究均證實阿加曲班治療缺血性卒中效果可靠，且出血風險低，安全性高。

綜上所述，早期應用阿加曲班治療進展性卒中效果肯定，療效優于常規抗血小板治療，且臨床安全性好。對于超過時間窗的腦梗死患者或可能成為一種較好的治療方案。

但本研究研究樣本量較小，研究時間短，遠期療效未能跟蹤。而且篩選研究對象為早期卒中患者，眾所周知，腦組織缺血時間越長，損傷越大，缺血損傷越不可逆，血管再通后再灌注損傷越大，出血風險越高。對于超過 48 h乃至更長時間的卒中患者阿加曲班抗凝的有效性和安全性還有待進一步研究。另外，本研究篩選的患者卒中程度相對較輕，對于大面積腦梗死、大動脈閉塞性腦梗死、伴有意識障礙等NIHSS評分更高的重癥腦卒中患者，阿加曲班的療效和安全性亦不明確，需要進一步研究以期獲得更為科學可靠的依據。