長(zhǎng)壽與衰老相關(guān)分子機(jī)制研究進(jìn)展

肖 航，馮 平，周岐海

(珍稀瀕危動(dòng)植物生態(tài)與環(huán)境保護(hù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廣西師范大學(xué)),廣西 桂林 541004)

據(jù)估計(jì)，受遺傳因素影響的壽命變化約占25%[1]。在最理想的情況下，壽命的長(zhǎng)短主要是由衰老速率決定的。衰老是由在組織、細(xì)胞、分子和遺傳水平上發(fā)生的相互關(guān)聯(lián)的過(guò)程控制的。本文綜述了與長(zhǎng)壽和衰老相關(guān)的遺傳因素和環(huán)境因素的最新知識(shí)，主要涉及了生長(zhǎng)激素(GH)/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)途徑、Forkhead box O3基因(FOXO3)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、脫乙酰化酶家族基因(Sirtuins)、載脂蛋白基因(APOE)、端粒延長(zhǎng)、雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路(mTOR)、抑癌基因P53、慢性炎癥抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、自噬-溶酶體信號(hào)通路、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNAs)、蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)(Msr)等遺傳相關(guān)因素和飲食限制、運(yùn)動(dòng)、地理?xiàng)l件,抵抗力等環(huán)境相關(guān)因素。

遺傳因素和環(huán)境因素共同影響體內(nèi)內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)態(tài),機(jī)體的基礎(chǔ)功能和代謝等。這些因素極大的影響了與年齡相關(guān)的疾病(如：心血管疾病(CAD)和阿爾茲海默癥(AD)等)的患病率，最終影響長(zhǎng)壽和衰老[2]。本文通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)，總結(jié)出各因素與長(zhǎng)壽和衰老之間的相互關(guān)聯(lián)。

1 影響遺傳的分子通路

1.1 生長(zhǎng)激素和胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子途徑(GH/insulin/IGF-1)

影響長(zhǎng)壽和衰老的第一個(gè)因素是生長(zhǎng)激素(GH)和胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin/IGF-1)途徑[3]。該途徑是從酵母到哺乳動(dòng)物(甚至包括人類(lèi))，對(duì)長(zhǎng)壽和衰老影響最大的途徑之一[4-6]。生長(zhǎng)激素(GH)和胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin/IGF-1)途徑有許多多效性作用[7]，該途徑中已知一種基因是由FOXO3基因編碼。生長(zhǎng)激素的主要生理作用是生長(zhǎng)刺激，激素受體復(fù)合物GH/GHR具有酪氨酸激酶活性，觸發(fā)肝細(xì)胞JAK/STAT通路從而促進(jìn)IGF-1表達(dá)。在血流中循環(huán)的IGF-1與周?chē)M織細(xì)胞表面的受體IGF-1R相互作用，受體將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到IRS蛋白，其進(jìn)一步激活mTOR信號(hào)通路，在mTOR作用的情況下，激酶S6K被激活以增強(qiáng)細(xì)胞代謝和生長(zhǎng)從而加速衰老[8]。有研究結(jié)果表明，抑制體內(nèi)的GH/insulin/IGF-1途徑后，延長(zhǎng)了酵母、線蟲(chóng)、果蠅[9-10]和小鼠[11]等模式生物的壽命。在對(duì)人類(lèi)群體中GH/ insulin/IGF-1途徑抑制的研究中也有類(lèi)似的觀察結(jié)果。

1.2 Forkhead box O3基因(FOXO3)

FOXO3在模式生物中的過(guò)度表達(dá)與延長(zhǎng)壽命有關(guān)[12]。當(dāng)FOXO3在果蠅[13]和小鼠的脂肪組織過(guò)度表達(dá)時(shí)，可以使其壽命延長(zhǎng)[14]。人類(lèi)中FOXO3基因的多態(tài)性也與長(zhǎng)壽相關(guān)[15]。

FOXO3基因編碼了一種胰島素/IGF-1途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，但對(duì)基因表達(dá)的影響通常與胰島素/IGF-1相反[16]。FOXO3對(duì)多種生理功能有調(diào)節(jié)作用，包括細(xì)胞增殖、凋亡和新陳代謝，影響細(xì)胞周期的進(jìn)展，提高體外抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的能力，進(jìn)而增長(zhǎng)人類(lèi)壽命[17]。它通過(guò)與許多長(zhǎng)壽基因共同作用來(lái)延長(zhǎng)壽命，可以抑制雷帕霉素激酶(mTOR)途徑[18]，F(xiàn)OXO1和FOXO3均抑制mTOR相關(guān)蛋白的活性，從而降低mTOR復(fù)合體1(mTORC1)的活性；但與FOXO1不同的是，F(xiàn)OXO3對(duì)mTOR復(fù)合體2(mTORC2)的活動(dòng)沒(méi)有影響[19]。FOXO3基因還能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[20]，當(dāng)機(jī)體進(jìn)入老年后，免疫系統(tǒng)惡化，從而增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)OXO3誘導(dǎo)人腎、肺、腸中抗菌肽的合成[21]，它們作為先天免疫的效應(yīng)分子有效抑制不同物種的微生物感染；控制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，降低炎癥的發(fā)病率[22]；與抑癌基因P53協(xié)同作用[23]，抑制腫瘤生長(zhǎng)[24]，P53蛋白促進(jìn)FOXO3的表達(dá)[25]。

1.3 AMP活化蛋白激酶(AMPK)

另一個(gè)有利于長(zhǎng)壽和調(diào)節(jié)代謝的蛋白質(zhì)是AMP活化蛋白激酶(AMPK)。AMPK是一種營(yíng)養(yǎng)和能量傳感器，它是通過(guò)細(xì)胞能量匱乏、線粒體呼吸中斷或缺氧引起的AMP∶ATP比值升高來(lái)調(diào)節(jié)代謝的[26]。當(dāng)細(xì)胞的AMP∶ATP比值上升時(shí)，它會(huì)激活葡萄糖和脂質(zhì)氧化的分解代謝途徑，并抑制合成代謝途徑[27]。它還可能影響動(dòng)物和人類(lèi)的壽命和健康[28]，有研究表明，過(guò)度表達(dá)的AMPK延長(zhǎng)了線蟲(chóng)的壽命[29]；用AMPK激活劑：phenformin(苯乙雙胍) 和 metformin(二甲雙胍)(兩種均為降血糖藥)處理后的小鼠和蠕蟲(chóng)的壽命得以延長(zhǎng)[30-31]。

1.4 脫乙酰化酶家族基因(Sirtuins)

Sirtuins是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+-依賴(lài)性酶家族，具有脫乙酰化酶和ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性[32]。研究發(fā)現(xiàn)，sirtuins的過(guò)度表達(dá)延長(zhǎng)了酵母、蠕蟲(chóng)和果蠅的壽命[33]。這個(gè)酶家族中與長(zhǎng)壽最有關(guān)聯(lián)的成員是SIRT1及其在無(wú)脊椎動(dòng)物和酵母中的同源物Sir2。SIRT1的脫乙酰化酶活性隨著NAD+∶NADH比率的升高和氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)而增強(qiáng)[34]。Sir2在細(xì)胞分裂期間促進(jìn)了受損蛋白(如已被碳化的蛋白質(zhì))的分離來(lái)保證細(xì)胞分裂的正常進(jìn)行[35]。最近一項(xiàng)研究表明Sir2通過(guò)在衰老過(guò)程中維持基因沉默來(lái)延長(zhǎng)壽命[36]。哺乳動(dòng)物SIRT1是與年齡相關(guān)疾病相關(guān)的生理過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，如：肥胖癥、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤[37-39]，它也參與細(xì)胞凋亡[40]和各種應(yīng)激反應(yīng)[41]。SIRT1在小鼠全身或大腦中的適度過(guò)表達(dá)延緩了衰老[42-43]，而SIRT1發(fā)生突變的小鼠在某些組織中有加速老化的跡象[44]。其他sirtuin家族基因也能延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命，SIRT6刺激各種DNA修復(fù)蛋白在應(yīng)激反應(yīng)中的活性[45]。

1.5 載脂蛋白基因(APOE)

載脂蛋白基因(APOE)編碼了一種主要的膽固醇載體[46]，有助于調(diào)節(jié)膽固醇和脂質(zhì)代謝，以及幫助細(xì)胞修復(fù)[47-48]。APOE是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵，整個(gè)脂質(zhì)代謝包括脂質(zhì)合成、吸收、儲(chǔ)存和利用，胰島素促進(jìn)肝臟甘油三酯的合成，并在供養(yǎng)時(shí)將甘油三酯儲(chǔ)存在白色脂肪組織中，而在其他組織中，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)不充足時(shí)，胰高血糖素和腎上腺素則會(huì)刺激脂肪組織中的脂類(lèi)分解和脂肪酸氧化[49]。

APOE是與長(zhǎng)壽相關(guān)研究最多的基因之一，其基因位點(diǎn)與人類(lèi)家族壽命顯著相關(guān)，有三個(gè)常見(jiàn)的等位基因ε2、ε3和ε4[50]，分別對(duì)低密度脂蛋白(LDL)具有不同親和力。ε4等位基因親和力最低，會(huì)增加總膽固醇水平[51]，與長(zhǎng)壽呈負(fù)相關(guān)[52]，并且有研究者發(fā)現(xiàn)攜帶ε4等位基因會(huì)增加患心血管疾病(CAD)(高達(dá)40%)和阿爾茲海默癥(AD)的風(fēng)險(xiǎn)[52-63]。而ε2等位基因與低密度脂蛋白(LDL)的結(jié)合親和力較高，總膽固醇水平較低[64]，與長(zhǎng)壽呈正相關(guān)[65]。有研究者通過(guò)對(duì)美國(guó)和丹麥兩地長(zhǎng)壽家庭的實(shí)驗(yàn)調(diào)查也獲得了類(lèi)似的結(jié)果，觀察到長(zhǎng)壽家庭中ε4等位基因的頻率降低，ε2等位基因的頻率增加[66]。

1.6 端粒酶基因

端粒是位于真核染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，其主要功能是細(xì)胞在DNA斷裂時(shí)可通過(guò)端粒感知線性染色體末端。在脊椎動(dòng)物中，端粒由TTAGG的串聯(lián)重復(fù)序列組成，這些重復(fù)序列與特定蛋白質(zhì)一起形成帽狀結(jié)構(gòu)，從而抑制DNA損傷反應(yīng)(DDR)的激活[67]。然而，隨著每個(gè)細(xì)胞分裂周期，端粒逐漸縮短，最終導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)端粒功能失調(diào)，并因此啟動(dòng)永久DDR。因此，端粒縮短被認(rèn)為是一種有絲分裂時(shí)鐘，用來(lái)測(cè)量細(xì)胞分裂的次數(shù)[68-69]。

端粒酶是一種包含逆轉(zhuǎn)錄酶催化亞基(TERT)和相關(guān)RNA成分(TERC)的多蛋白復(fù)合物[70]。它合成高度重復(fù)的端粒DNA，成熟體細(xì)胞的每一次分裂都會(huì)縮短端粒DNA[71]。端粒酶將端粒DNA重復(fù)添加到染色體末端，來(lái)抵消細(xì)胞周期導(dǎo)致的端粒縮短[72]。端粒酶或端粒相關(guān)蛋白(Shelterin)突變的動(dòng)物模型有助于揭示端粒在癌癥和衰老中的作用[73-82]。通過(guò)實(shí)驗(yàn)得知，成年小鼠激活端粒酶后在不增加腫瘤發(fā)生機(jī)率的情況下延長(zhǎng)其壽命[83]。端粒酶也參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)控，如mTOR信號(hào)通路[84]，慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控(NF-κB)[85]，以及線粒體功能機(jī)制對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)。

1.7 雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路(mTOR)

雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，它是環(huán)境營(yíng)養(yǎng)和能量的傳感器，是細(xì)胞和有機(jī)體壽命的重要調(diào)節(jié)器。mTOR信號(hào)通路實(shí)際上是一個(gè)復(fù)雜的、不斷進(jìn)化的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)途徑，在控制脂質(zhì)合成，特別是脂肪生成方面具有重要作用，越來(lái)越多的研究指出其是影響壽命的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

研究表明，與insulin/IGF-1途徑緊密相連共同影響人類(lèi)壽命的mTOR通路是由兩種mTOR復(fù)合物，即mTORC1和mTORC2介導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、發(fā)育、自噬，先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及壽命[49]。mTORC1控制翻譯調(diào)節(jié)(激活翻譯起始因子eIF-4E并抑制翻譯抑制劑4E-BP)、核糖體生成(S6)、抑制自噬作用(抑制ULK1)，糖酵解(HIF-1)、血管生成(VEGF)和脂肪酸生成(SREBP1)[86]。這種蛋白質(zhì)復(fù)合物由溶酶體表面的氨基酸和蛋白質(zhì)Rheb直接活化。因此，根據(jù)營(yíng)養(yǎng)濃度，Mtorc1對(duì)細(xì)胞的新陳代謝進(jìn)行靶向調(diào)控[87]。mTORC2復(fù)合物有助于肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑，與AKT-PKC-SGK復(fù)合物協(xié)同抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子FOXO1和FOXO3，并激活慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，從而降低了抗應(yīng)激反應(yīng)能力，誘導(dǎo)炎癥、腫瘤形成和細(xì)胞衰老[88]，最終縮短壽命。

一直以來(lái)，由于mTOR信號(hào)通路在高營(yíng)養(yǎng)條件下，通過(guò)激活核糖體亞單位S6激酶和抑制4E BP(一種翻譯抑制劑)使mTOR翻譯增多，壽命縮短；低營(yíng)養(yǎng)條件下活性下降，翻譯水平也下降，壽命延長(zhǎng)。許多研究者都提出將通過(guò)各種方法抑制mTOR相關(guān)通路[89]，降低mTOR調(diào)控信號(hào)作為一種主要的分子機(jī)制來(lái)延緩從酵母到哺乳動(dòng)物等生物體的衰老[90]。并且在許多模式生物中，mTOR通路成為通過(guò)飲食營(yíng)養(yǎng)限制來(lái)延長(zhǎng)壽命的主要候選途徑[91]。如：通過(guò)抑制核糖體亞單位S6激酶活性延長(zhǎng)了酵母、蠕蟲(chóng)、果蠅和小鼠的壽命[92-96]，并通過(guò)人為激活4E BP的過(guò)表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)錄翻譯，來(lái)增加壽命[97]。

1.8 抑癌基因P53

抑癌基因P53用于堿基和核苷酸切除修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)基因的表達(dá)，激活P53基因?qū)τ诩?xì)胞的各種反應(yīng)是至關(guān)重要的：細(xì)胞周期阻滯，DNA修復(fù)，端粒DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡。P53的一個(gè)重要功能是抑制腫瘤的生長(zhǎng)。超過(guò)一半的人類(lèi)腫瘤與P53基因的異常表達(dá)有關(guān)[98]。更重要的是，在小鼠體內(nèi)敲除P53基因后表現(xiàn)出早衰、器官萎縮、骨質(zhì)疏松癥和抗應(yīng)激反應(yīng)能力差等癥狀[99]。

1.9 慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB

組織中的慢性炎癥是衰老的原因之一。慢性炎癥是由與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性相關(guān)的信號(hào)通路觸發(fā)的[100]。該蛋白參與了免疫形成、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)以及胚胎發(fā)生[101]。NF-κB的激活誘導(dǎo)炎癥相關(guān)抗菌基因的表達(dá)，并激活抗氧化酶的基因，如超氧化物歧化酶[102]。NF-κB的活性隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并導(dǎo)致慢性炎癥和年齡相關(guān)的疾病。抑制NF-κB的活性后延長(zhǎng)了果蠅和小鼠的生命[103-104]。在用抗炎藥物、乙酰水楊酸和布洛芬處理后的線蟲(chóng)和果蠅中觀察到壽命延長(zhǎng)[105-106]。在小鼠中，抑制NF-κB可防止皮膚衰老，促使細(xì)胞增殖，并延緩細(xì)胞衰老[107]。

1.10 自噬-溶酶體信號(hào)通路

自噬-溶酶體信號(hào)通路通過(guò)自噬清除有毒的、易聚集的蛋白質(zhì)來(lái)維持線蟲(chóng)[108]、果蠅[109]和老鼠[110]等模式生物甚至人類(lèi)細(xì)胞的正常功能從而達(dá)到延長(zhǎng)壽命的作用。例如最近在小鼠身上進(jìn)行了兩項(xiàng)研究，其中一項(xiàng)研究表明，激活自噬-溶酶體信號(hào)通路可以改善老年小鼠靜脈神經(jīng)干細(xì)胞的功能[111]，而另一項(xiàng)研究表明，通過(guò)破壞beclin 1-BCL2復(fù)合物來(lái)增加自噬功能，可以改善小鼠的健康狀況，從而延長(zhǎng)壽命[112]。同樣，通過(guò)對(duì)171名百歲老人及其子女和子女配偶的外周血白細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行RNA測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)百歲老人的自噬-溶酶體活性與普通老人相比顯著增強(qiáng)，并且增強(qiáng)的自噬-溶酶體活性可以部分地傳遞給后代，表現(xiàn)為自噬編碼基因和beclin 1 血清(BECN1)水平較高[113]，該研究認(rèn)為，百歲老人存在特有的顯著差異表達(dá)的基因，這些基因來(lái)自與長(zhǎng)壽相關(guān)的途徑，如生長(zhǎng)激素和胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子途徑、mTOR通路和P53[114-116]，且其中有幾個(gè)基因位于通路的節(jié)點(diǎn)上，并始終具有誘導(dǎo)自噬的可能性。例如，IGF1R和IRS1基因的表達(dá)降低可通過(guò)降低胰島素/IGF-1信號(hào)激活自噬功能[117]，而DDIT4基因的高表達(dá)可通過(guò)抑制mTOR信號(hào)通路促進(jìn)自噬[118]。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明自噬-溶酶體信號(hào)通路對(duì)長(zhǎng)壽和延緩衰老具有積極意義。

1.11 長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNAs)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA是一類(lèi)調(diào)節(jié)性非編碼RNA，其轉(zhuǎn)錄長(zhǎng)度>200個(gè)核苷酸[119]。它們通常在基因轉(zhuǎn)錄中作為信號(hào)、誘餌、向?qū)В匀旧|(zhì)重組、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄后修飾等不同模式影響基因表達(dá)[120]，從而影響壽命長(zhǎng)短和機(jī)體衰老。從調(diào)控的角度來(lái)看，lncRNAs可以調(diào)節(jié)不同階段的基因表達(dá)和信號(hào)通路[121-123]，它們比其他非編碼RNA或編碼基因更具有特異性和復(fù)雜性。雖然已經(jīng)通過(guò)全基因組分析鑒定出了大量的lncRNAs和轉(zhuǎn)錄譜，但其中只有一小部分功能明確。合適的已知基因重疊、組織特異性高、疾病狀態(tài)差異表達(dá)大的lncRNAs可作為未來(lái)探索功能的候選基因。此外，還可以通過(guò)高通量方法深入研究lncRNAs調(diào)控的基因位點(diǎn)或基因[124]。

1.12 蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)(Msr)

蛋氨酸亞砜還原酶(Msr)是一種特殊的抗氧化劑，可以減少蛋白質(zhì)的蛋氨酸亞砜，同時(shí)作為一般的細(xì)胞抗氧化劑清除自由基對(duì)生物氧化應(yīng)激起保護(hù)作用[125-126]。已經(jīng)證明對(duì)這種抗氧化系統(tǒng)的修飾會(huì)影響幾種模式生物的壽命。在人體中，蛋白質(zhì)的蛋氨酸氧化和蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)的缺陷與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)，包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病。生物氧化應(yīng)激的特點(diǎn)是細(xì)胞和組織中自由基和活性氧含量的升高，細(xì)胞的抗氧化能力的降低[127-129]。

細(xì)胞和組織中的活性氧可以直接氧化氨基酸，蛋氨酸表面暴露的硫原子很容易氧化成蛋氨酸亞砜，這些產(chǎn)生的蛋氨酸亞砜是翻譯后修飾的，可以被蛋氨酸亞砜還原酶逆轉(zhuǎn)錄[130]。此外，在哺乳動(dòng)物中，Msr的表達(dá)水平隨著年齡的增長(zhǎng)而降低[131]，這已在Msr表達(dá)通常較高的大鼠器官(肝臟、腎臟、大腦)中得到了證實(shí)[132]。這表明可能Msr系統(tǒng)在長(zhǎng)壽和與年齡相關(guān)的疾病中有一定作用[131,133-137]。因此，蛋氨酸亞砜的產(chǎn)生被認(rèn)為是生物衰老的標(biāo)志物[138]。

蛋氨酸側(cè)鏈中的硫通過(guò)氧化反應(yīng)會(huì)生成S或R亞砜非對(duì)映體[139]。利用蛋氨酸亞砜還原酶A (MsrA)對(duì)蛋白質(zhì)中的S亞硫氨酸亞砜進(jìn)行分解并降低游離蛋氨酸-s-亞砜的含量，從而促進(jìn)細(xì)胞自由基清除，多項(xiàng)研究報(bào)道白藜蘆醇可以增加MsrA的表達(dá)[140-141]，通過(guò)Sirt1-FOXO3通路促進(jìn)該表達(dá)[142]，從而延衰老。

2 環(huán)境因素對(duì)長(zhǎng)壽與衰老的影響

2.1 飲食限制

飲食限制是指通過(guò)控制食物的合理攝入從而達(dá)到營(yíng)養(yǎng)均衡[143]。AMPK、mTOR等營(yíng)養(yǎng)和能量傳感器可以通過(guò)對(duì)營(yíng)養(yǎng)濃度高低的反應(yīng)來(lái)延長(zhǎng)壽命，從酵母到靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中已經(jīng)得到證實(shí)[143]。飲食限制最初被認(rèn)為只是通過(guò)降低營(yíng)養(yǎng)代謝導(dǎo)致細(xì)胞損傷隨時(shí)間累積的速率來(lái)延長(zhǎng)壽命。然而，最近一項(xiàng)針對(duì)果蠅的實(shí)驗(yàn)表明，飲食限制導(dǎo)致死亡率迅速下降，這表明飲食限制以一種特殊的方式延緩了衰老[144]。對(duì)飲食限制的長(zhǎng)壽反應(yīng)受到涉及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)[145-147]、AMP激酶(AMPK)[148]、脫乙酰化酶(Sirtuins)[149-150]和胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)[151-153]等途徑的積極調(diào)節(jié)。

2.2 運(yùn)動(dòng)

適宜的運(yùn)動(dòng)可以強(qiáng)身健體，增強(qiáng)抵抗力，延緩衰老。年齡與體內(nèi)自由基含量密切相關(guān)，人體內(nèi)的自由基含量與年齡呈正相關(guān)。適度的運(yùn)動(dòng)能增加體內(nèi)自由基清除酶的含量并提高其活性，運(yùn)動(dòng)通過(guò)自由基清除酶清除自由基以延緩衰老[154]。最近還有研究表明運(yùn)動(dòng)與長(zhǎng)壽相關(guān)，在APOEε4攜帶者中，缺乏運(yùn)動(dòng)會(huì)增加患阿爾茲海默癥(AD)的風(fēng)險(xiǎn)[155]。相比，運(yùn)動(dòng)較多的ε4等位基因攜帶者在大約20年后對(duì)患阿爾茲海默癥具有更強(qiáng)的抵抗作用。

2.3 地理?xiàng)l件

據(jù)調(diào)查，在日本和瑞典等低死亡率國(guó)家，女性年齡到100歲的可能性從2千萬(wàn)分之一上升到50分之一[156]；后續(xù)研究表明，這一概率增加到大約1/2[157]。在美國(guó)，大約每5 000人中就有1人是百歲以上的老人[154]，預(yù)計(jì)這一概率在美國(guó)和其他發(fā)達(dá)國(guó)家將顯著增加，人口老齡化超過(guò)115歲[158]。據(jù)報(bào)道，1996年死于法國(guó)的Jeanne Calment年齡為122歲[159]，2013年死于日本的Jiroemon Kimura年齡為116歲[160]。在日本沖繩，人體內(nèi)的脫氫表雄酮(腎上腺分泌的一種內(nèi)源性激素，壽命延長(zhǎng)的標(biāo)志)水平下降得更慢[161]。在哥斯達(dá)黎加、伊卡利亞島、希臘等地也有較多的長(zhǎng)壽個(gè)體出現(xiàn)。 這表明不同的地理存在特定的環(huán)境因素可能對(duì)長(zhǎng)壽有一定影響。

2.4 環(huán)境壓力

越來(lái)越多的證據(jù)表明，環(huán)境壓力會(huì)造成機(jī)體形成抵抗力，充分反應(yīng)或抵抗各種壓力因素，抵抗力在延長(zhǎng)壽命方面起著關(guān)鍵作用。雖然具體的機(jī)制尚不明確，而且可能只存在于特定的組織或系統(tǒng)中，但許多領(lǐng)域的研究范例表明，環(huán)境壓力造成的的抵抗力對(duì)衰老后的健康有著積極影響。盡管對(duì)人類(lèi)的研究中很少涉及促進(jìn)抵抗力的干預(yù)措施，但動(dòng)物研究表明，運(yùn)動(dòng)(與飲食限制相比)可以更有效地提高抵抗力，抵御各種類(lèi)型的壓力。

3 討 論

通過(guò)對(duì)遺傳和環(huán)境這兩種影響長(zhǎng)壽的因素研究可知，在遺傳上，GH/insulin/IGF-1途徑的作用是促進(jìn)生長(zhǎng)；mTOR信號(hào)通路通過(guò)營(yíng)養(yǎng)濃度高低影響壽命，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)濃度高時(shí)，壽命縮短；營(yíng)養(yǎng)濃度低時(shí)，壽命延長(zhǎng)；GH/insulin/IGF-1途徑與mTOR信號(hào)通路協(xié)同作用。AMPK與mTOR一樣是營(yíng)養(yǎng)傳感器，其過(guò)表達(dá)延長(zhǎng)壽命。脫乙酰化酶(Sirtuins)家族中的SIRT1及其同源物Sir2的活性隨著NAD+∶NADH比率的升高而升高，從而使壽命增長(zhǎng)。APOE調(diào)節(jié)膽固醇和脂質(zhì)運(yùn)輸，它的不同等位基因?qū)DL親和力不同從而對(duì)壽命有著不同的影響，ε2等位基因親和力較高，延長(zhǎng)壽命，ε4等位基因親和力較低，壽命縮短。端粒酶是包含TERT和TERC的復(fù)合物，端粒酶活性增強(qiáng)使端粒延長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)壽命。FOXO3基因通過(guò)抑制mTOR信號(hào)通路、慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性與促進(jìn)抑癌基因P53表達(dá)以減少癌癥發(fā)病率來(lái)延長(zhǎng)壽命。自噬-溶酶體信號(hào)通路和長(zhǎng)鏈非編碼RNA通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)促進(jìn)生長(zhǎng)激素和胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子途徑和抑癌基因P53、抑制mTOR通路來(lái)延長(zhǎng)壽命，延緩衰老。蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)(Msr)通過(guò)增強(qiáng)抗氧化能力，清除自由基并且促進(jìn)Sirt1-FOXO3通路的表達(dá)延緩衰老，從而達(dá)到長(zhǎng)壽的目的。

在環(huán)境上，適量的營(yíng)養(yǎng)攝入能夠有效的延長(zhǎng)壽命，并且飲食限制受AMPK和mTOR 等營(yíng)養(yǎng)傳感器的調(diào)節(jié)。運(yùn)動(dòng)對(duì)于衰老有正反兩面作用，適宜的運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)抵抗力和免疫力，延緩衰老；運(yùn)動(dòng)過(guò)量則會(huì)導(dǎo)致身體受損，不正確的運(yùn)動(dòng)方式更有可能會(huì)加速衰老。不同的地理環(huán)境對(duì)長(zhǎng)壽也有著一定影響，日本、瑞典、美國(guó)等地出現(xiàn)長(zhǎng)壽老人的概率較高并且仍在不斷增加。較強(qiáng)的抵抗力對(duì)長(zhǎng)壽和延緩衰老也有許多積極影響。

圖1 影響長(zhǎng)壽與衰老的各種因素Fig.1 Factors affecting longevity and aging

4 結(jié) 論

長(zhǎng)壽是由遺傳和環(huán)境共同影響的。ForkheadboxO3基因、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、脫乙酰化酶家族基因(Sirtuins)、端粒酶基因、抑癌基因P53、自噬-溶酶體信號(hào)通路、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNAs)、蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)(Msr)與壽命延長(zhǎng)呈正相關(guān)。生長(zhǎng)激素和胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子途徑、雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路和慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與壽命延長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)。載脂蛋白基因(APOE)根據(jù)其等位基因的不同與壽命的相關(guān)性也不同。環(huán)境因素與上述遺傳因素可能存在復(fù)雜的相互作用，仍待深入探索。