TACE聯合腹腔熱灌注化療對原發性肝癌破裂出血根治性切除術后患者的療效評價

張 春 廖偉民 呂桂芳 林 楓 張代場 李典蓮

（福建醫科大學附屬閩東醫院普通外科，福建 福安 355000）

中國是乙型肝炎大國，乙型肝炎后肝硬化、肝癌發病率相對較高，其中肝細胞癌新發病例數約占世界肝細胞癌新發病例總數50%，是全世界肝癌高發病率的國家之一[1]。原發性肝癌自發破裂出血是原發性肝癌的嚴重并發癥之一，大多數患者因突發腹痛、休克才就診，其起病急、病情重、病死率高。在充分評估的前提下，對于一期規則性肝葉切除或肝段區域切除，是最佳首選治療手段也是唯一可能根治的手段。但即便手術切除，術后肝癌復發率、腹腔種植轉移率仍較高，影響手術療效[2]。隨著介入技術的發展，為肝癌破裂術后預防性治療提供了有效手段，其中，經動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是應用較廣泛且療效較好的一種方法。而術后腹腔熱灌注化療可有效清除腹腔內游離脫落的癌細胞和微小的轉移病灶，對肝癌破裂出血等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉移有獨特的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2010年3月至2016年7月我院收治21例原發性肝癌自發破裂出血的患者，單純手術治療組（指急診或延期根治性切除術后未行其他治療）8例和聯合治療組（根治性手術切除+TACE+腹腔熱灌注化療）13例。所有病例術前均行胸腹部CT增強檢查，肝臟腫瘤局限于一葉或一段，全身無遠處轉移。兩組患者術前肝功能Child-Pugh分級均為A級。兩組患者年齡、性別、HBsAg、AFP、肝硬化、腫瘤直徑、血管侵犯、病灶個數和術中輸血情況等臨床病理資料比較無統計學差異（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 根治性腫瘤切除術：術前根據CT影像及肝功能結果等評估，擬定手術方案，術中根據具體腫瘤位置、大小、肝硬化程度，是否伴有轉移灶等，選擇規則性肝葉切除或肝段切除。手術中盡量避免擠壓腫瘤組織，常規清除腹腔內積血及血塊，溫鹽水浸泡沖洗腹腔。聯合治療組手術切除后預留放置灌注管，腫瘤附近（肝斷面或肝腎隱窩）放置灌注流入管，遠離腫瘤區域（盆腔最低位）放置流出管。

1.2.2 術后腹腔熱灌注化療：聯合治療組術后48 h內行第1次腹腔熱灌注化療，以后每間隔48小時行腹腔熱灌注化療1次，共治療3次。腹腔灌注液為生理鹽水加5-FU的混合液，一般使用生理鹽水2000～3000 mL，需保持腹腔內充盈和循環暢通，5-FU化療藥物劑量按患者體表面積計算（500 mg/m2）；治療溫度一般設定為45 ℃，治療時間為30～60 min；循環流速一般為200 mL/min。

1.2.3 TACE術：采用Seldinger技術，在局部麻醉下行股動脈穿刺，置入相應導管后先行肝動脈血管造影術，了解肝臟是否有殘余腫瘤，觀察有無對比劑外溢，有無動靜脈瘺，然后將導管超選插入對應靶血管，并注入化療及栓塞藥物，特別注意肝段面及腫瘤切除周圍。聯合治療組患者術后1月行第1次預防性TACE術，根據患者個體化情況，以后6～8周行預防性TACE術1次，共治療3次。

1.2.4 術后隨訪：術后3個月開始定期隨訪，隨訪內容包括術后并發癥、患者生活質量、血常規、肝功能、AFP、乙型肝炎DNA、肝膽彩超、胸腹部增強CT或肝臟MRI增強等，隨訪間隔3個月1次，明確是否出現腹腔種植轉移、肝內復發轉移等情況。定期門診或電話隨訪評估患者生存及疾病進展情況。如隨訪過程中出現患者死亡情況，應明確死亡時間，做好記錄，則隨訪終止。并對相關檢查結果、隨訪資料數據進行收集整理。

1.2.5 統計學方法：采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計學分析，根據資料類型（分為計數資料及計量資料），分別采用t檢驗、χ2檢驗及Fisher 確切概率法，當P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

比較研究兩組患者術后3年定期隨訪情況，結果發現單純手術治療組（8例），肝內復發6例、腹膜種植轉移4例，肝內復發合并腹膜種植3例，3年總生存率為37.5%；聯合治療組（13例）、肝內復發5例、腹膜種植轉移1例，肝內復發合并腹膜種植0例，3年總生存率為53.8%。聯合治療組肝內復發及腹膜種植轉移率明顯低于單純手術治療組，而3年總生存率優于單純手術治療組，兩組比較差異具有統計意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者肝內復發、腹腔種植轉移、3年總生存率比較對比[n（%）]

3 討 論

原發性肝癌破裂出血起病較急，常伴有腹腔大出血、失血性休克等危重癥，如不積極救治，多數患者容易導致死亡。治療關鍵在于：急性期的止血、腫瘤本身的治療、腫瘤復發和轉移的預防[3]。目前對于能急診或延遲手術切除的患者，根治性手術切除仍是首選。Yeh等[4]研究表明，肝切除術是控制破裂后出血和治療原發性腫瘤最有效的方法。因此對于肝臟腫瘤局限于一個肝段或肝葉，肝功能Child-Pugh分級為A級，腫瘤直徑在10 cm以內，全身無遠處轉移，心肺功能良好，術前評估能耐受手術或麻醉者，可急診或延期行肝葉切除或肝段切除術治療肝癌破裂出血[5]。

但也有相關研究表明肝癌破裂出血患者在行根治性肝腫瘤切除術后，即使術中進行腹腔積血及血塊清理，溫鹽水浸泡、腹腔沖洗等處理，術后腹腔種植轉移及肝內復發的發生率仍較高，影響根治性手術的長期療效[6]。Rossetto等[7]認為，肝癌破裂術后患者是否能延長期存期同腫瘤臨床分期及術后腹腔種植轉移、肝臟內腫瘤復發率等密切相關。因此，術后如何采取有效措施，預防肝內腫瘤復發及腹腔種植轉移成為臨床治療難點，至今沒有統一治療標準或推薦的指南。本研究回顧性分析比較表明，聯合治療組（根治性手術切除+TACE+腹腔熱灌注化療）肝內復發及腹膜種植轉移率明顯低于單純手術治療組，而3年總生存率優于單純手術治療組，兩組比較差異具有統計意義（P＜0.05）。腹腔熱灌注化療能有效清除腫瘤脫落細胞或微小病灶，腹腔熱灌注治療是結合了熱療和化療聯合應用，二者具有顯著的協同作用[8]。另外研究表明腹腔內化療能在腹腔內產生較靜脈給藥高200～400倍的化療藥物濃度[9]。同時化療藥物經腹腔大網膜吸收，經門靜脈、淋巴管吸收入肝臟，可以有效滅活肝內微小轉移灶及預防門靜脈癌栓形成。預防性TACE 能有效抑制肝臟可能殘余的腫瘤組織或難以發現的微小病灶，有效遏制肝內腫瘤多中心子灶的生長，減少其繼發轉移的概率，降低肝癌切除術后的復發率，延長遠期生存時間，有效提高療效[10]。

綜上所述，對于原發性肝癌破裂出血的患者，能急診或延遲手術切除的病例，一期根治性手術切除仍是治療的首選手段。本研究表明肝腫瘤切除術后預防性TACE聯合腹腔熱灌注化療是一項可行、安全有效的輔助治療措施，能有效減少肝內腫瘤復發及腹腔種植轉移的同時，還能有效延長患者的總體生存率。但由于入組分析病例數有限，未來還需要跟多臨床病例積累、分析、總結評估療效。但肝癌的治療是一項綜合性的治療，采取的治療手段還包括射頻消融、靶向藥物、免疫抑制劑、中醫中藥等的綜合干預；如何有效預防腫瘤復發和轉移仍是原發性肝癌術后的難題，值得廣大科研人員和臨床醫師長期去探索總結。