經肛門內鏡顯微外科手術（TEM）治療直腸少見腫瘤

白雪杉 林國樂 吳昕 薛曉強 周皎琳 邱輝忠

惡性腺癌和良性腺瘤是最常見的直腸腫瘤。此外，還有一些其他類型的少見直腸腫瘤，如神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）、胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）、 淋巴瘤、黑色素瘤和鱗癌等［1］。外科手術是治愈患者的最佳選擇［2］。

全直腸系膜切除（total mesorectal excision, TME）因其局部復發率低、遠期存活率高而被廣泛地接受為直腸惡性腫瘤的常規治療方法［3］。然而，TME 有較高的圍手術期死亡率和并發癥發病率，如敗血癥、吻合口漏和腸功能障礙。經肛門內鏡顯微外科手術（transanal endoscopic microsurgery，TEM）于1983 年由Gerhard Buess 醫生首先提出，并于2001 年詳盡描述了其設計思路和臨床應用結果［4］，目前已被全世界接受用于切除局部病變的直腸腫瘤，包括良性病變和一些特定情況下的惡性病變。在安全方面，TEM 優于傳統的TME。

以往TEM 的研究大多是關于腺瘤和早期腺癌 的，對少見直腸腫瘤的研究最多的是NETs，對于其他類型的少見直腸腫瘤只有少數報告可供參 考［5］。為了確定TEM 在直腸少見腫瘤治療中的作用，作者收集了中國醫學科學院北京協和醫院以往11 年的TEM 治療少見直腸腫瘤的數據，進行了此項回顧性臨床研究。

資料與方法

一、一般資料

2006 年4 月至2018 年5 月，中國醫學科學院北京協和醫院基本外科共用TEM 技術治療直腸病變患者637 例。所有病理標本均由2 名獨立的病理專家研究檢查，其中157 例被定為直腸少見腫瘤。所有患者均已簽署書面知情同意書。臨床資料均收集自住院和門診病歷。建立精確的回顧性數據庫，分析了入組的157 例患者的人口學特征、手術過程細節、腫瘤特征、并發癥以及隨訪資料。

其中男性89 例（56.7%），女性68 例（43.3%），平均年齡（52.1±12.5）歲（21～85歲）。102例（64.6%）患者無癥狀，無意中或在常規體檢中發現直腸病變。其他患者術前有腸道習慣改變（17/157，10.8%）、便血（14/157，8.8%）、腹痛（12/157，7.6%）、肛周不適（8/157，5.1%）和腹瀉（5/157，3.2%）。腫瘤位于前壁61 例，后壁71 例，直腸外側壁25 例。平均腫瘤直徑（1.2±0.7）cm（0.2～5.3 cm），距肛緣平均距離（6.6±2.3）cm（2～12 cm）。見表1。

所有患者都進行了體檢和結腸鏡檢查。對每個患者進行直腸內超聲和/或直腸磁共振成像（MRI）以排除淋巴結轉移。用CT 檢查排除遠處轉移。腫瘤通過位置、直徑和距肛緣的距離進行描述。

表1 整體患者臨床特征和腫瘤特點分析

二、手術方法

（一）術前準備

手術前一天給患者服用口服瀉藥進行腸道準備。麻醉誘導前經外周靜脈術前0.5～2.0 小時給予預防性抗生素。所有患者均放置尿管。

（二）麻醉和體位

所有患者均在全麻下進行手術。根據病灶在直腸內的位置決定術中的體位。本著應將病灶放置在手術視野正下方的原則：（1）病灶位于前壁時，采取俯臥位；（2）病灶位于后壁時，采取膀胱結石位； （3）病灶位于側壁時，分別采取左側（病灶在左側壁）或右側臥位（病灶在右側壁）。

（三）操作方法

采用德國Wolf 公司生產的TEM 設備進行手術。輕柔擴肛后，慢慢將潤滑過的肛門內鏡插入直腸，找到病灶后固定裝置。蓋上后面板、插入雙目鏡和電視鏡，連接所需管線。打開CO2閥門，向直腸內注入氣體，控制氣壓在12～15 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。觀察病灶的形態及大小后，用針形電刀在病灶周圍燒灼出一圈擬切除線，良性病灶距邊緣0.5 cm 即可，惡性病灶則需距邊緣 1 cm 以上。之后用電刀在一點開始加深切口，深度應至腸外脂肪層，即達到全層切除。切除后，創面可用可吸收滑線進行橫向連續縫合，以防止術后出現狹窄可能。具體外科手術過程見圖1 所示。

（四）術后恢復

放置的尿管在患者術后第1 或第2 天拔除。術后第1 天給予半液流食，術后第2 或第3 天可出院。

三、統計學分析

使用了SPSS（版本24.0）。線性變量表示為均值±標準差，分類變量表示為頻率。通過χ2檢驗、Fisher 精確檢驗和t 檢驗來分析研究組之間的差異。P 值＜0.05 表示差異具有統計學意義。

結 果

一、總體結果

157 例行TEM 術的直腸少見腫瘤患者均獲得全層完全切除，且切緣陰性。沒有清掃淋巴結。平均手術時間為（60.2±20.4）分鐘（25～120 分鐘），平均出血量為（11.4±6.5）mL（2～25 mL）（表1）。沒有中轉剖腹手術或中轉腹腔鏡手術發生。154 例（98.0%）患者手術順利。術后無一例患者使用止痛劑。2 例患者術中發生穿孔，直接使用TEM 施行直腸壁缺損單純修補術；1 例術中直腸陰道瘺，修補成功。1 例患者術后一個月出現直腸陰道瘺，行橫結腸臨時造口術充分轉流后，用TEM 術進行修補。

圖1 TEM 術具體手術過程。1A：病灶形態；1B：針形電刀在病灶周圍燒灼出一圈擬切除線；1C-D：電刀加深切口至腸外脂肪層，即全層切除；1E-F：創面可用可吸收滑線橫向連續縫合

術后平均住院時間（2.8±1.6）天（1～12 天）。術后無早期死亡。術后并發癥21 例（表2），其中發熱12 例，出血3 例，腹瀉3 例，尿潴留1 例，肺炎1 例，直腸陰道瘺1 例。發熱、腹瀉和肺炎分別用退熱藥、止瀉藥和抗生素治療。留置尿管治療尿潴留。3 例出血患者中，2 例患者于術后兩周時發生直腸出血，出血量約300 mL，經保守治療后痊愈；1 例患者為術后2 天發生直腸出血，被送回手術室進行經肛門止血。其他患者在痊愈前沒有再手術或輸血的情況。術后并發癥發生率為13.4%（21/157）。術后病理結果為：NETs 114 例，GISTs 35 例，黑色素瘤2 例，淋巴瘤2 例，平滑肌瘤2 例，脂肪瘤1 例，鱗癌1 例（圖2）。

二、亞組內分層結果

（一）NETs

在NETs 的亞組中，82 例患者進行TEM 的原發腫瘤切除，而其中32 例患者之前在其他醫院接受了內鏡下切除術，因結果切緣病理陽性，來本中心行第二次補救性全層切除術。進行體格檢查和結腸鏡檢查以確定病變部位，切片行本院病理會診明確病灶性質。補救性全層切除術的患者術后腫瘤殘留率為53.1%（17/32）。其中1 例II 級患者有血管侵犯，TEM 術后2 周再次入院，行腹腔鏡補救性根治術。1 例患者術后13 個月出現淋巴結轉移，行第二次全直腸系膜切除術（TME）術。表3 顯示了此亞組的詳細數據以及初次和補救完整切除的患者之間的統計差異。初次手術組與內鏡術后補救組之間比較，距肛緣距離、術中出血量、術后住院天數等方面差異無統計學意義。

表2 患者術后及隨訪項目分析

圖2 應用TEM 平臺切除的少見腫瘤病理標本圖片。2A：直徑1.2 cm 的NETs； 2B：直徑1.8 cm GISTs ；2C：直徑1.2 cm 的黑色素瘤；2D：直徑2.0 cm 的平滑肌瘤

（二）直腸間質瘤

直腸間質瘤在GISTs 亞組中，12 例患者術前接受新輔助治療，每日1 次給予400 mg 甲磺酸伊馬替尼（Gleevec），持續6 個月。新輔助治療的納入標準為：腫瘤與周圍組織粘連不清楚、腫瘤過大、有絲分裂指數高（＞5 高倍視野）。通過腹部、盆腔MRI 和直腸內超聲檢查評價新輔助治療的療效。有無新輔助治療患者的詳細數據和統計差異見表4。新輔助治療組與直接手術組之間，在手術時長、術中出血量、術后住院天數等方面差異無明顯統計學意義，但在術前腫瘤大小方面差異有統計學意義，這是由新輔助治療指征造成的。

（三）其他類型

在本研究中，2 例黑色素瘤患者是因為嚴重的基礎疾病而選擇TEM，并簽署了姑息治療的知情同意書，分別于術后6 個月和14 個月死亡。

2 例研究病例術前無癥狀，由于直腸腫物而進行手術，術后病理診斷為淋巴瘤，腫瘤內科進行化療，術后隨診至今無復發。

1 例鱗狀細胞癌，術后病理明確診斷，術后 10 個月復發，行補救性二次根治術，目前無復發。

其余3 例患者術后分別診斷為平滑肌瘤和脂肪瘤，術后療效滿意。

三、隨訪情況

截至2018 年5 月，145 名患者（92.4%）接受了（56.25±32.13）個月的隨訪（19～144 個月）。隨訪期間進行體格檢查、結腸鏡檢查、直腸MRI和腹部CT 檢查。在術后第6 和14 個月有2 例黑色素瘤患者因腫瘤轉移死亡。1 例鱗癌患者術后 10 個月局部復發，并接受了第二次手術，即腹會陰聯合切除手術（Miles 術），現無瘤生存29 個月。1 例NETs 患者術后13 個月出現淋巴結轉移，行第二次手術，即全直腸系膜切除術（TME）術，現無瘤生存11 個月。1 例GISTs 患者術后1 個月發生直腸陰道瘺，再次入院，行臨時橫結腸造口術，7 個月后造口關閉還納，其他患者無局部復發、轉移，無大便失禁及排便困難。

表3 NETs 亞組初次手術組和內鏡術后補救組的詳細數據

表4 間質瘤亞組是否進行新輔助治療的詳細數據

討 論

一、少見直腸腫瘤TEM 的應用

少見直腸腫瘤的特點、治療方式、預后與直腸腺癌有很大差異［2］。手術是多途徑綜合治療中的關鍵環節。一些少見直腸腫瘤需要根治性切除，如NETs 大于2 cm、淋巴瘤、鱗狀細胞癌和任何有局部淋巴轉移的腫瘤；一些其他類型腫瘤，如沒有轉移并小于2 cm 的NETs、GISTs、平滑肌瘤和脂肪瘤僅需要局部切除；此外，一些患者選擇局部切除代替根治性切除以保留肛門或作為姑息性手術。這些正是此研究的根據所在。

2016 年中國抗癌協會大腸癌專業委員會推薦的了TEM 手術適應證［6］，TEM 術后并發癥發生率明顯低于根治性切除和經肛門切除術［7］，手術并發癥發生率為4%～31%［8］。TEM 術后常見的主要并發癥有術后出血、切入腹腔中轉開腹手術、術后肛門失禁、發熱等。如果術中切穿腸壁進入腹腔，只要修補得當并不增加術后其他并發癥的風險［9］。 本研究中的術后并發癥根據Clavien-Dindo 分類 （表2），大多數患者（12/21）被認為有吸收熱，只有6 例有Ⅱ級或更高級的并發癥，沒有中轉剖腹或中轉腹腔鏡手術者。有2 例患者術中發生穿孔，直接使用TEM 施行直腸壁缺損單純修補術成功。TEM 也已證實比經肛門切除具有更低的復發率［7］。它可以提供清晰的視野和足夠的手術空間，從而能顯示清晰的切除邊界、較少的標本破碎和精確的外科平面［10］。另外，本研究病例都達到了全層切除和陰性切緣，僅1 例局部復發（0.6%）。

對于局部切除病例，術前一定要明確腫瘤侵犯深度和除外轉移。既往研究表明，MRI 對直腸腫瘤的T 分期準確性為66%～100%［11］，對腫瘤局部浸潤深度、淋巴結轉移和遠處轉移準確度高，而EUS 對直腸腫瘤的T 分期總準確率為62%～92%，對局限于黏膜層及黏膜下層即T1 期NETs 的分期診斷準確率可達100%，但可能對T2～T4 期直腸腫瘤過度分期進而導致過度治療［12］。所以本研究病例在纖維結腸鏡檢查后均依據標準使用EUS檢查，必要情況下補充了MRI 檢查。

目前全世界NETs 的發病率顯著增加［13］，常見發生部位是直腸，約占33%［14］，在過去35 年中直腸NETs 發病率增加了約10 倍，這可能歸因于結腸鏡的廣泛使用。

直腸NETs 的標準治療仍存在爭議。ESMO 指南指出手術是治療胃腸道神經內分泌腫瘤的首選方法，手術切除后 5 年生存率可達 80%～100%［15］。 直腸癌根治術和TME 是NETs ＞20 mm 的推薦方法［16-17］。對于小于20 mm 的NETs，尤其是那些11～19 mm 的NETs，內鏡下切除、經肛門切除、TEM 和根治性切除都是合適的選擇［18］。對于內鏡下切除，2016 年 ENETS 指南更新［19］認為內鏡治療僅適用于腫瘤直徑＜1 cm 且沒有侵犯固有肌層，可選擇內鏡下黏膜切除術（endoscopicmucosal resection，EMR）或橡皮圈套扎輔助內鏡下黏膜切除術（EMR band-assisted ligation）。盡管受外科牽拉技術啟發，金屬夾絲線聯合牽引技術、金屬夾彈力圈聯合牽引技術、S-O 金屬夾牽引技術、磁力錨技術等的應用，切除不完全（如殘余腫瘤和陽性邊緣）仍是其固有的限制［20］。與傳統的內鏡下切除相比，TEM 可行直腸全層切除，切緣陽性率及復發率均較低［21］。有研究顯示傳統經肛門切除術的切除率為24%～42%［22］，這可能是因為手術暴露不良，手術距離有限造成的。此外，根治性切除并發癥發生率較高。

因此，筆者認為TEM 是NETs 小于20 mm 且無遠處或淋巴結轉移的首選方法，即使腫瘤侵犯黏膜下層和肌肉層，完整切除率也可達到100%。同時，先前接受過內窺鏡手術懷疑陽性切緣的患者也會因TEM 而受益，這種應用TEM 行補救性完整切除術的病例在手術時間、出血量、術后住院天數上與直接接受TEM 手術的患者之間差異無統計學意義。Chen 等［23］回顧性分析研究也證實了此結論。在本研究中，所有的NETs 都是分化良好的Ⅰ級或 Ⅱ級腫瘤，嚴格的治療入選指征也保證了治療效果。

二、TEM 治療直腸GISTs

亞組直腸GISTs 好發于中老年男性，多位于中下段［24］，淋巴結轉移十分罕見［25］，這使TEM非常適用于直腸間質瘤的治療。

在本亞組中，所有腫瘤均經TEM 手術切除后無復發。陰性切緣、R0 切除和完整包膜是治療GISTs 后良好愈后的重要保障。如果腫瘤太大，由于手術空間有限，TEM 將具有挑戰性。幸運的是，自從2011 年Arezzo 等［26］首次報道了一例直腸GISTs 病例，術前采用伊馬替尼治療后行 TEM 切除取得滿意療效后，已有不少研究證實了伊馬替尼的安全性和療效［27］，不僅表明了其作用有效，并使腫瘤縮小，提供局部切除的可行性。本亞組中術前使用伊馬替尼的病例腫瘤大小由（3.1±1.2） cm 減小到（2.6±1.2） cm，從而使TEM 手術更簡便、安全。未接受和接受新輔助治療的患者在手術時間、出血量或術后住院時間方面差異均無統計學意義，隨訪期間未發現復發和括約肌功能障礙者。

需要注意的是，雖然TEM 非常適合于直腸GISTs，但若是術后病理回報為中、高危險度，則需行補救性根治切除手術［28］。

三、其他少見直腸腫瘤

TEM 應用其他腫瘤僅占少見直腸腫瘤的5%。直腸黑色素瘤多見于女性，中位年齡在60 歲左右，預后較差，中位生存期為24 個月［29］。大多數患者死于轉移，因為其發病率低，沒有公認的治療指南［30］。在本研究中，2 例黑色素瘤患者是因為嚴重的基礎疾病而選擇TEM，并簽署了姑息性治療相關知情同意書。

原發性直腸淋巴瘤是繼腺癌（90%～95%）和類癌（5%）之后的第三位常見的直腸惡性腫瘤［31］。淋巴瘤為全身性疾病，原發于胃腸道的淋巴瘤只是病灶首先累及之處，手術通常的臨床指征為出血和腸梗阻，術后輔以化療是必要的，對早期病灶局限的原發性直腸惡性淋巴瘤，通過經肛門局部切除亦可達到理想的治療效果［32］。因此，TEM 可以應用于這部分患者。本研究中的2 例病例均為早期，術后隨診至今無復發。

對于鱗狀細胞癌，如果術前明確診斷還是應該行根治術治療，本研究中只有1 例，術后復發。其余3 例患者術后分別診斷為平滑肌瘤和脂肪瘤，術后療效滿意，適合TEM治療。但其他少見直腸腫瘤，包括淋巴瘤在內，本研究樣本數少，還需進一步擴大樣本研究。

經過30 多年的發展，TEM 現在被更多的外科醫師所接受。其適應證不斷擴大，包括病變與肛門之間的距離、腫瘤的類型［33］。在本研究中提供了11 年的TEM 臨床經驗，并擴大了其在不同腫瘤類型中的適應證，證實了TEM 是少見直腸腫瘤中適合局部切除病例的可靠方法：適用于不同位置、直徑和距離肛門邊緣的少見直腸腫瘤，手術時間短、出血少、術后住院時間短；可切至全層和完整切除、獲得陰性切緣、并發癥發生率低、復發率低，療效滿意；以前接受過內窺鏡手術失敗的患者也可以從TEM 中獲益；對一些特定的患者，TEM 也可以進行姑息治療和診斷用途。雖然這項研究中NETs 患者占總病例數的71%，可能導致一些偏差，但這些數據以及結論可以今后的多中心前瞻性研究提供 支持和臨床經驗，從而能繼續開展進一步科學研究。