膽固醇結晶栓塞綜合征的發病、診斷及防治研究進展

張君，王為民

南寧市第二人民醫院/廣西醫科大學第三附屬醫院，南寧530021

膽固醇結晶栓塞綜合征(CES)是一種全身性疾病，由主動脈及其主要分支到遠端循環的動脈粥樣硬化斑塊物質如膽固醇結晶脫落引起，可導致多個器官的缺血性和炎性損害[1]。當膽固醇結晶栓塞累及腎臟時被稱為動脈粥樣硬化性腎病(ARD)或膽固醇ARD。CES需與常見的動脈栓塞綜合征相鑒別。研究[2]顯示，動脈栓塞綜合征是由動脈粥樣硬化斑塊中的血栓突然脫落導致遠端器官的急性缺血和梗塞，而CES是較小的膽固醇結晶栓塞導致缺血和炎癥機制引起的漸進性終末器官損害。近年來，由于診斷水平提高、動脈粥樣硬化患者的預期壽命的增加以及侵入性血管手術數量的增加，對CES的診斷率亦明顯提高。現將膽固醇結晶栓塞綜合征的發病、診斷及防治研究進展綜述如下。

1 CES的發病情況

1.1 CES的發病率 不同研究對CES發病率的報道存在顯著差異。據研究[3，4]報道，臨床上CES發病率為0.09%～2.9%，而通過尸檢發現CES的發病率為0.31%～2.4%。但針對特定人群的研究發現CES發病率更高。對因行主動脈手術或主動脈造影術后死亡的老年患者尸檢研究[5]中發現，CES的發病率高達12%～77%。而對519例經食道超聲心動圖(TEE)確診有胸主動脈粥樣硬化斑塊的患者隨訪3年以上發現，其患CES的比例僅為1%[4]。對1786例接受心臟導管介入治療患者的前瞻性、觀察性研究[6]中發現，術后有1.4%的患者考慮有CES，其中有64%的患者合并有腎損傷，最終有0.8%的患者確診了CES。在一項對660例腹主動脈瘤患者平均隨訪15個月的前瞻性研究[7]中發現，診斷為CES的患者占2.9%。在三項尸檢研究[4]中發現，自發性CES的發生率為0.79%～3.4%，在老年患者中最為常見。但是在大多數情況下，部分CES患者可無臨床表現，導致CES漏診率仍較高，確切的發病率可能比所報道的要高得多。Blankenship等[8]對60例急性心肌梗死患者行冠狀動脈旁路移植手術，在手術中取心肌肌肉組織進行活檢，發現其中7例患者肌肉組織(占12%)具有CES的病理學證據，但是只有1例患者存在明顯的臨床表現。一項對259例年齡超過60歲的老年急性腎損傷(AKI)患者行腎臟活檢的研究[9]中發現，7%的人合并患有ARD。

1.2 CES的發病機制 動脈粥樣硬化斑塊通常由血小板、纖維蛋白、壞死細胞碎片和膽固醇結晶組成[1]。研究[10]發現，血流動力學變化、炎癥和斑塊內出血均可導致斑塊破裂、斑塊的成分暴露，隨后脫落的膽固醇結晶隨血液循環至遠端，會阻塞直徑為100～200 μm的小動脈，這一過程可自發，也可由侵入性操作引起。起初膽固醇結晶栓塞會引起局部缺血性改變，但是隨后的炎癥反應加劇，會導致永久性傷害。內皮細胞損傷、補體激活、氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活、白細胞聚集和白細胞酶釋放均被認為是CES過程中導致終末器官損傷的原因[11]。研究[12]顯示，弓形動脈、小葉間動脈和腎小球毛細血管的機械性阻塞可能會減少局部血液灌注，進而激活RAAS，從而導致氧化應激、細胞凋亡、炎癥和纖維化。因此，RAAS抑制劑可能對CES累及腎臟的患者獲益。膽固醇結晶會引起小動脈周圍的炎癥反應，類似于異物巨細胞反應，因此膽固醇結晶被認為是與危險相關的分子模式。研究[13]顯示，膽固醇結晶可通過NLRP3炎性分子激活IL-1β途徑。此外，膽固醇結晶還可誘導TNF和MIP-2分泌[14]。Fukumoto等[7]研究發現，CES與術前CRP水平獨立相關。眾所周知，炎癥是動脈粥樣硬化發病機理的重要因素[15]，而脆弱的動脈粥樣硬化斑塊含有大量的炎癥細胞，可能是導致CES的原因。

1.3 CES的危險因素 高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、男性是已知的導致CES的危險因素。此外，CES的危險因素還有動脈粥樣硬化、抗凝劑和纖維蛋白溶解劑、血管造影等。

1.3.1 動脈粥樣硬化 研究[16]表明，TEE檢查發現動脈粥樣硬化斑塊有潰瘍、活動性血栓并且厚度≥4 mm，則CES的風險非常高。除了TEE，通過CT和磁共振成像(MRI)評估動脈粥樣硬化斑塊特征正變得越來越普遍，這可能更有利于對CES高危人群進行早期識別[3]。

1.3.2 抗凝劑和纖維蛋白溶解劑 有研究[17]指出，抗凝劑和纖維蛋白溶解劑可通過引起內部出血和破壞纖維帽使斑塊破裂而導致CES，從而導致膽固醇結晶暴露于體循環中。但是這些抗凝劑和纖維蛋白溶解劑很少會導致CES的發生。在沒有血管干預或手術的情況下，這些患有抗凝誘導的CES患者大多數都有其他誘因，例如血管造影。Blankenship等[8]招募了60例接受了冠狀動脈搭橋手術的急性心肌梗死患者，其中29例因心肌梗死接受溶栓治療，31例接受了藥物保守治療，兩組之間的CES發生率并無差異，這表明溶栓劑可能與CES的誘導無關。有研究[17]報道，華法林與CES有關，長期服用華法林的患者其發生CES風險為0.7%～1.0%。Munawar等[18]報道一例73歲老年男性患者，因深靜脈血栓長期口服華法林治療，出現腎功能異常，經腎組織活檢提示ARD。其他研究[7]也調查了抗凝治療是否通過破壞經TEE確定的主動脈斑塊而導致CES，在這些研究中未發現抗凝治療增加CES的風險。因此，目前尚未確定抗凝劑和纖維蛋白溶解劑與CES之間的因果關系。

1.3.3 血管造影 腹主動脈可能是動脈粥樣硬化斑塊受累最嚴重的部位。機械損傷和導管對斑塊的破壞被認為可導致CES。因此，有假設認為股動脈入路可能比肱動脈入路導致CES的風險更高[19]。在幾項研究中，比較了肱動脈和股動脈血管造影方法在CES方面的風險。在Fukumoto等[7]研究中，是否以股動脈為造影入路對CES的患病率沒有影響，認為升主動脈斑塊可能才是導致CES的主要栓塞來源。同樣，Johnson等[20]研究分為兩組，分別從肱動脈和股動脈入路進行血管造影，并未發現諸如CES的周圍血管并發癥。但是，在這項研究中，有一名患者在隨訪中出現CES，這被認為是該研究的重要局限性。

2 CES的診斷

CES診斷的金標準是組織活檢，活檢組織可以從腎臟、皮膚、肌肉、骨髓及胃腸黏膜中獲取。據研究[21]報道，通過腎臟組織活檢，診斷CES的準確率達75%。CES以散亂的方式累及腎臟，因此腎臟組織活檢可能并不總是顯示ARD的特征性組織學發現。因為膽固醇結晶的栓塞可能發生在不同的時間階段，因此在一次活檢樣本中可能會觀察到CES的不同階段，在ARD患者的腎臟活檢中也可能發現缺血性損傷、組織梗塞、局灶性節段性壞死性腎小球腎炎和新月形腎小球性腎炎。皮膚組織活檢相對無創，尤其是從腳和腿部獲取活檢組織時，其敏感性高達約92%。CES的組織病理學特征是小動脈管腔被兩面凸起的裂隙狀膽固醇結晶阻塞，同時周圍有纖維蛋白和血小板血栓圍繞，常伴有異物巨細胞浸潤和血管內膜增厚。由于在活檢樣本固定過程中膽固醇結晶的溶解，使小動脈腔內遺留針狀空隙，又稱為“膽固醇裂隙”。然而，由于組織受累呈片狀非均一性分布，因此活檢陽性率并非100%。在臨床實踐中，當存在誘發事件和疾病特征表現時，通常可以確定CES的診斷。例如經皮血管造影后，如果患者的AKI延遲發作并伴有皮膚病變如網狀網紋或藍趾綜合征的臨床表現，可以建立CES的臨床診斷；如果在視網膜血管中檢測到膽固醇結晶，則可能不需要組織活檢，即可診斷為CES。

3 CES的預防和治療

CES患者需采取心血管疾病的二級預防。他汀類藥物、抗炎藥物、介入和外科手術可用于CES患者的治療。

3.1 一般預防措施 CES是晚期動脈粥樣硬化的一種表現，因此，在這些患者中心血管疾病的二級預防至關重要，這些措施包括使用阿司匹林、他汀類藥物、戒煙、控制體重、血壓和血糖。CES患者應盡可能避免侵入性檢查及治療，對于必須行動脈介入治療患者，肱動脈入路可能比股動脈入路更可取。盡管尚無證據證明抗凝劑/血栓溶解劑與CES必然關系，但有研究指出它們可誘導CES，因此除非患者有心房顫動或人工瓣膜移植等必須服藥抗凝劑的治療指征，否則應盡量避免使用此類藥物。抗血小板藥物雖然尚未被證明可用于治療CES，但應將其用于心血管疾病的二級預防[1]。

3.2 他汀類藥物 研究[22]發現，他汀類藥物可使CES患者獲益。他汀類藥物可降低低密度脂蛋白水平，可以穩定動脈粥樣硬化斑塊，并且具有多效抗炎作用。據研究[23]報道，他汀類藥物能改善CES患者的皮膚缺血表現和腎臟結局。為評估他汀類藥物對CES患者的影響，一項研究納入354例ARD患者，通過2年隨訪，最終有116例患者需要行血液透析治療，有102例患者死亡，這項研究表明他汀類藥物基線治療與降低終末期腎病風險和改善1年累積生存率有關。Ishiyama等[22]為進一步評估低密度脂蛋白對動脈粥樣硬化的影響，將患者血液中的低密度脂蛋白進行分離，經治療6個月后發現其中49例CES患者的血液透析次數明顯減少。此外，其他研究[27]也指出，低密度脂蛋白血液分離術可改善CES患者的臨床表現。

3.3 抗炎藥物 炎癥是CES病理學的基石，抗炎藥物可能可以用于CES的治療。盡管一些病例報告[24]表明，使用諸如皮質類固醇和環磷酰胺等抗炎藥物具有有益效果，但尚無評估這些藥物在CES治療中的隨機對照試驗。Dahlberg等[16]報告指出，大劑量皮質類固醇可有效減輕ARD患者的癥狀。在另一項研究[25]中，予CES患者口服潑尼松龍1 mg/kg/天治療，其腎臟結局得到改善。然而，一些研究[26]表明，從長期來看皮質類固醇激素治療對CES患者是無效的。秋水仙堿可抑制多形核淋巴細胞的趨化性和吞噬作用，還可以阻斷自身炎癥途徑，包括抑制NLRP3和IL-1激活，從而抑制炎癥反應。最近研究[27]報道，秋水仙堿具有抑制巨噬細胞和中性粒細胞功能的能力，可預防晶體誘發的炎癥，從而降低心血管事件的發生風險。此外Verneuil等[28]的研究也指出，秋水仙堿和皮質類固醇可改善由CES引起的腿部潰瘍，促進創面愈合。但尚缺乏秋水仙堿治療CES患者的大型病例對照研究，其有效性有待進一步考證。

3.4 介入和外科手術治療 研究[28]顯示，如果可以精確定位栓塞源，通過血管內干預和外科手術治療(例如動脈內膜切除術和血管旁路移植手術)可以讓患者獲益。然而，由于CES來源的不確定性，會導致出現栓塞的風險。Keen等[29]通過血管旁路移植手術和動脈內膜切除術對100例CES患者栓塞源進行了干預，發現患者的一年存活率為89%，而所有早期死亡的7例患者其栓塞源均發生在腎動脈以上，其中有6名患者接受了血液透析治療。這項研究表明，僅當栓塞源位于腎動脈以下時，才能以較低的死亡率進行手術進而消除栓塞源。由于發病和死亡的風險很高，因此在CES中威脅生命的情況下，僅將手術作為搶救手段之一。在這些血管干預措施中，總是存在進一步誘發CES的高風險，因此栓塞保護裝置可以降低進一步栓塞的風險。

4 CES的預后

CES患者的預后通常較差，可能是由于動脈粥樣硬化晚期和其相關的心血管疾病所致。最近的一項研究[30]對648例醫源性CES患者進行了回顧分析，發現其綜合死亡率為63%。在對221例經組織學證實的CES患者進行統計分析，發現死亡率高達80%。Fukumoto等[7]研究中對接受心臟造影檢查的患者進行隨訪，發現CES患者的院內死亡率為16%，明顯高于未接受介入檢查的患者。在這項研究中，所有死亡患者均在行介入導管檢查后出現腎功能不全，提示CES腎臟受累可能對患者預后有重要意義。另一項對354名診斷為ARD的患者進行的前瞻性研究中發現，2年的隨訪中>30%的患者進展為終末期腎病，28%的患者死亡，此外這些患者的1年和2年生存率是顯著降低的(分別為83%和75%)。

CES是一種多系統性自身炎癥性疾病，經常被漏診，如果沒有特征性的癥狀和體征，則難以診斷。最近研究已經發現動脈粥樣硬化患者其自發炎癥反應以及通過激活NLRP3/IL-1炎癥信號通路在CES發病機理中的意義，已經有學者研究了IL-1拮抗劑對動脈粥樣硬化患者影響，并取得了令人鼓舞的結果。這些特定的靶向治療在某些CES患者疾病早期可能有益，還需要更多臨床隨機研究試驗加以證實。其他常規的抗炎藥，例如皮質類固醇和環磷酰胺，可能可以用作CES的治療藥物，但是因這些藥物相關的嚴重不良反應以及缺乏隨機對照研究限制了它們的使用。