血清標(biāo)記物檢測(cè)在創(chuàng)傷性顱腦損傷輔助診斷及嚴(yán)重程度評(píng)估中的應(yīng)用研究進(jìn)展

鄶國(guó)虎，蔣偉

1 武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院，武漢430060；2 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

創(chuàng)傷性顱腦損傷(TBI)的診斷目前主要依賴于頭部CT掃描，但是大約有29%的輕型TBI患者CT掃描結(jié)果呈陰性，無法被確診[1]。研究[2]顯示，血清標(biāo)記物檢測(cè)具有診斷TBI的潛力，對(duì)于兒童、孕婦及生命垂危的TBI患者，血清標(biāo)記物檢測(cè)可以減少不必要的CT輻射及檢查轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于中重型TBI患者，血清標(biāo)記物還具有預(yù)測(cè)TBI嚴(yán)重性及判定預(yù)后的作用[3]。但目前臨床尚未廣泛利用血清標(biāo)記物檢測(cè)來輔助診斷及評(píng)估TBI嚴(yán)重程度。目前，研究[1～5]較多的TBI輔助診斷及嚴(yán)重程度評(píng)估的血清標(biāo)記物主要包括S100鈣結(jié)合蛋白B(S100B)、神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)、Tau蛋白和神經(jīng)絲蛋白(NF)，現(xiàn)將其應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 S100B的應(yīng)用

S100B在神經(jīng)組織中含量最豐富，主要由膠質(zhì)細(xì)胞和施萬細(xì)胞分泌，并在細(xì)胞內(nèi)外發(fā)揮作用，在血液和腦脊液中可檢測(cè)到S100B。研究[6]顯示，在急性TBI時(shí),血液和腦脊液中S100水平會(huì)顯著升高。顧志偉等[7]研究表明，在TBI患者中，預(yù)后不良組血清S100B水平顯著高于預(yù)后良好組，特重型組患者第1～3天血清S100B水平顯著高于中型組和重型組，血清S100B評(píng)估TBI嚴(yán)重程度的曲線下面積為0.837(95%CI：0.783～0.892)，所以TBI的嚴(yán)重程度可以依據(jù)TBI后血清S100B水平升高予以輔助判斷。另有涉及1 862例中重度TBI患者的薈萃分析[8]表明，血清S100B水平與患者病死率呈顯著正相關(guān)，而與格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GOS)呈顯著負(fù)相關(guān)，其中6項(xiàng)研究提示血清S100B水平100%特異性閾值范圍為1.38～10.50 μg/L，同時(shí)當(dāng)S100B在2.16～14.00 μg/L之間時(shí)，提示預(yù)后不良。另有研究[9]表明，血清S100B水平隨著TBI嚴(yán)重程度加重而升高，患者的GOS評(píng)分與S100B水平呈顯著負(fù)相關(guān)。因此，監(jiān)測(cè)S-100B水平有助于評(píng)估TBI的嚴(yán)重程度以及判定中重度TBI患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

2 GFAP的應(yīng)用

GFAP主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)的膠質(zhì)細(xì)胞中，參與細(xì)胞骨架的構(gòu)成并維持其張力強(qiáng)度。TBI發(fā)生后不久，GFAP在外周血水平即會(huì)顯著升高，而且該指標(biāo)被證明與遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)，同時(shí)還可以對(duì)那些CT檢查正常而MRI檢查異常的患者進(jìn)行篩查，在受傷1 h內(nèi)進(jìn)行血清GFAP測(cè)定即可區(qū)分CT檢查正常而MRI異常的患者[3]。有研究[10]對(duì)輕中型TBI(mTBI)及顱腦CT正常患者進(jìn)行對(duì)比表明，mTBI患者的血清GFAP濃度更高，證實(shí)了GFAP可用于mTBI和顱腦CT正?；颊叩蔫b別。郭宗培等[11]研究表明，在TBI患者中，其血清GFAP水平顯著高于健康對(duì)照組，且重度組GFAP濃度最高，同時(shí)患者血清GFAP與神經(jīng)功能缺損評(píng)估量表(NHISS)評(píng)分均呈正相關(guān)。因此，可以通過測(cè)定血清GFAP來區(qū)分早期CT陰性的TBI患者及評(píng)估TBI嚴(yán)重程度。

3 NSE的應(yīng)用

NSE在神經(jīng)元細(xì)胞中含量豐富，但也存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。在活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)，可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解、促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生以及損傷和炎癥部位的炎癥細(xì)胞的入侵[11]。劉旭等[12]研究表明，血清NSE水平在TBI組中要高于與健康對(duì)照組，且TBI損傷越重，血清NSE水平越高。解美玲等[13]研究表明，TBI患者入院后早期(48 h內(nèi))進(jìn)行血清NSE測(cè)定，預(yù)后不良組NSE水平高于預(yù)后良好組；通過Logistic回歸進(jìn)一步分析顯示，早期血清NSE水平升高是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另有較多研究[14～18]也證實(shí)，急性TBI后對(duì)血清NSE持續(xù)時(shí)間及上升幅度的動(dòng)態(tài)觀察有利于判斷TBI預(yù)后和嚴(yán)重程度,而且便于后期臨床治療。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清NSE有助于評(píng)估患者病情演變和神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度及預(yù)后。

4 UCH-L1的應(yīng)用

UCH-L1是一種半胱氨酸蛋白酶，主要表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，也在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、睪丸、卵巢中表達(dá)，是公認(rèn)的嚴(yán)重TBI血清標(biāo)記物，可用于檢測(cè)TBI的嚴(yán)重程度[21]。一項(xiàng)對(duì)腦震蕩的前瞻性研究[22]表明，TBI組較健康對(duì)照組血清UCH-L1水平顯著升高。王佳等[23]研究表明，對(duì)于重型TBI患者，血清UCH-L1水平升高組患者具有入院時(shí)間較長(zhǎng)、入院GCS評(píng)分較低、收縮壓及舒張壓較低、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHEⅡ)評(píng)分較高、死亡率較高等特征；與生存組相比，死亡組UCH-L1水平明顯升高，且血清UCH-L1水平與APACHE Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)。趙艷晶等[24]研究表明，TBI患者傷后12 h血清UCH-L1水平明顯高于健康對(duì)照組，且TBI患者中顱腦CT異常組血清UCH-L1水平明顯高于顱腦CT正常組，血清UCH-L1水平對(duì)頭顱CT陰性及陽性的判斷具有較高的準(zhǔn)確率。因此，UCH-L1對(duì)于輕型TBI具有較好的診斷價(jià)值，同時(shí)對(duì)于判定TBI嚴(yán)重程度及預(yù)后也有一定作用。

5 Tau蛋白的應(yīng)用

Tau是一種軸突磷蛋白，軸突受到損傷后Tau蛋白會(huì)從神經(jīng)細(xì)胞釋放入腦脊液中。研究[25]顯示，繼發(fā)性TBI可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死、崩解，Tau蛋白可釋放入細(xì)胞間隙和腦脊液中，血腦屏障被破壞后，血液中Tau蛋白也會(huì)升高。王航等[26]研究表明，TBI患者血清Tau蛋白水平與入院時(shí)GCS評(píng)分、3個(gè)月后改良rankin量表(mRS)評(píng)分、12個(gè)月后mRS評(píng)分、血腫體積相關(guān)，血清Tau蛋白水平與TBI損傷程度及預(yù)后呈正相關(guān)。另有研究[27]表明，TBI第1天血清總Tau蛋白水平與GCS呈顯著負(fù)相關(guān)，且TBI損傷越重，血清Tau蛋白水平越高，其中輕、中、重型中位血清總Tau水平分別為2.86(1.52～4.83)pg/mL、7.08(3.75～41.1)pg/mL、8.48(2.53～70.6)pg/mL，但是GCS評(píng)分15分患者的血清總Tau水平與健康對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究表明，血清Tau蛋白水平對(duì)于判定TBI嚴(yán)重程度、患者預(yù)后具有積極的作用，但是對(duì)于GCS評(píng)分為15分患者，需要考慮其他生物標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定。

6 NF的應(yīng)用

NF是構(gòu)成神經(jīng)元軸突中間纖維的特異性分子蛋白,是神經(jīng)細(xì)胞骨架的主要組成成分，特異性地分布于神經(jīng)細(xì)胞胞體和突起內(nèi)，在維持神經(jīng)細(xì)胞正常形態(tài)、軸漿運(yùn)輸?shù)确矫姘l(fā)揮著重要作用[28～30]。神經(jīng)退行性病變、炎癥及外傷等疾病導(dǎo)致軸突損傷時(shí)，腦脊液和血液中NF水平均可異常升高，是研究較成熟的軸突損傷血清標(biāo)記物[31]。關(guān)于NF在TBI方面的研究近年來相對(duì)較少，李春全等[32]研究表明，TBI組血清NF水平顯著高于健康對(duì)照組，且TBI患者傷后當(dāng)天血清NF水平與CT分級(jí)呈顯著正相關(guān)；死亡組傷后1～12 d血清NF水平均顯著高于生存組，預(yù)后不良組傷后24 h血清NF水平均顯著高于預(yù)后良好組；同時(shí)，血清NF水平和患者1年后GOS評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)。以上研究證實(shí)，血清NF水平與TBI患者臨床預(yù)后負(fù)相關(guān)，檢測(cè)血清NF水平有利于預(yù)測(cè)急性TBI后神經(jīng)元損傷的嚴(yán)重程度，但是其敏感性可能要比GFAP低[10]，其評(píng)價(jià)效果需要更多臨床研究予以支持。

綜上所述，TBI血清標(biāo)記物檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)于某些特殊的患者，比如兒童、孕婦及生命垂危的患者，可以減少不必要的CT輻射及檢查轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)。血清學(xué)生物標(biāo)記物S-100B、GFAP、NSE、GFAP、UCH-L1、Tau蛋白及NF均具有判定TBI的嚴(yán)重程度的作用，其中GFAP及UCH-L1還可以用于早期CT陰性TBI患者的篩查，S-100B、NSE、UCH-L1、Tau蛋白及NF還具有判定預(yù)后的作用。在臨床上中，如果聯(lián)合以上血清標(biāo)記物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療具有積極的作用。雖然目前各指標(biāo)臨床性能不同，同時(shí)由于臨床檢測(cè)手段局限等原因，腦損傷血清標(biāo)記物監(jiān)測(cè)并不是很成熟，但隨著對(duì)疾病及血清標(biāo)記物研究的不斷深入、大樣本臨床試驗(yàn)的開展及各種精密檢驗(yàn)儀器的研發(fā)等，腦損傷血清標(biāo)記物在未來可能更好的應(yīng)用于臨床。