普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森病的有效性及對(duì)活化T細(xì)胞趨化因子、α-突觸核蛋白的影響

【摘要】 目的 探討普拉克索片聯(lián)合多巴絲肼片治療帕金森病（PD）的有效性及對(duì)活化T細(xì)胞趨化因子（RANTES）、α-突觸核蛋白（α-syn）的影響。

方法 以2019年4月至2021年9月洛陽(yáng)市東方人民醫(yī)院收治的84例PD患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各42例。對(duì)照組給予多巴絲肼片治療，聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上給予普拉克索片治療。比較兩組臨床療效及治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月后帕金森病綜合評(píng)分量表（UPDRS）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、日常生活能力量表（ADL）、P300（潛伏期、波幅）、疾病相關(guān)指標(biāo)［白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、RANTES、α-syn］、不良反應(yīng)。

結(jié)果 聯(lián)合組臨床總有效率為95.24%，高于對(duì)照組的78.58%（P＜0.05）；與對(duì)照組相比，治療1個(gè)月、3個(gè)月后聯(lián)合組UPDRS評(píng)分明顯降低，MoCA、ADL評(píng)分明顯升高（P＜0.05）；與治療前相比，治療1個(gè)月、3個(gè)月后兩組P300潛伏期明顯縮短，波幅明顯升高，其中聯(lián)合組改變更為顯著（P＜0.05）；與治療前相比，治療1個(gè)月、3個(gè)月后兩組血清IL-6、IL-1β、RANTES、α-syn水平均呈持續(xù)下降趨勢(shì)，其中聯(lián)合組下降更為顯著（P＜0.05）；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.90%，與對(duì)照組的7.14%相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論 多巴絲肼片聯(lián)合普拉克索片治療PD療效確切，能有效改善患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能，減輕炎癥反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，安全可靠，其機(jī)制可能與調(diào)控RANTES、α-syn表達(dá)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 多巴絲肼片；普拉克索片；帕金森?。簧窠?jīng)功能；認(rèn)知功能；P300

中圖分類號(hào)：R742.5"" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.07.011

Efficacy of pramipexole combined with dopamine in the treatment of Parkinson's disease and its effects on activated T cell chemokines and α-synuclein

CHEN Jingang， PENG Junxiang， YANG Yayun

（Department of Internal Medicine， Luoyang Oriental People's Hospital—the Third Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology， Luoyang 417003， Henan， China）

【Abstract】 Objective To explore the effectiveness of pramipexole tablets combined with dopazazine tablets in the treatment of Parkinson's disease （PD） and its effects on activated T cell chemokines （RANTES） and α-synuclein （α-syn）.

Methods" A total of 84 patients with PD admitted to Luoyang Oriental People's Hospital from April 2019 to September 2021 were selected as research objects. They were divided into control group and combination group by random number table， with 42 cases in each group. The control group were given dopamazide tablets， and the combination group were given pramexol tablets on this basis. And then， clinical efficacy as well as the Comprehensive Parkinson's Disease Scale （UPDRS）， Montreal Cognitive Assessment" （MoCA） Scale， Activity of Daily Living （ADL） Scale， P300 （latency， amplitude）， disease-related indicators （interleukin-6 ［IL-6］， interleukin-1β［IL-1β］， RANTES， α-syn） before treatment， at 1 month and 3 months after treatment， and adverse reactions of the two groups were compared.

Results The total effective rate of the combination group was 95.24%， which was higher than that of the control group （78.58%） （Plt;0.05）. Compared with the control group， after 1 month and 3 months of treatment， the UPDRS scores of the combination group were significantly decreased， while the MoCA and ADL scores were significantly increased （Plt;0.05）. Compared with those before treatment， the P300 latency of the two groups was significantly shortened， and the amplitude of the wave was significantly increased after 1 month and 3 months of treatment， and change in the combination group was even more significant（Plt;0.05）. Compared with those before treatment， serum levels of IL-6， IL-1β， RANTES and α-syn in the two groups were decreased continuously after 1 month and 3 months of treatment， especially in the combination group （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions in the combination group was 11.90%， compared with 7.14% in the control group，" the difference was not statistically significant （Pgt;0.05）.

Conclusion Dopamazid tablets combined with pramexol tablets are effective in the treatment of PD， which can effectively improve the neurological function and cognitive function of patients， reduce inflammation， relieve the disease， and improve the quality of life.

【Keywords】 dopaminazide tablets; pramexol tablets; Parkinson's disease （PD）; neurological function; cognitive function; P300

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種“老年病”，運(yùn)動(dòng)障礙是其主要表現(xiàn)，會(huì)隨著時(shí)間進(jìn)展而持續(xù)加重，近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，PD非運(yùn)動(dòng)癥狀受到各國(guó)專家醫(yī)者所重視。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)30%～45%的PD患者伴有輕度認(rèn)知功能障礙（MCI），其中91%會(huì)逐漸進(jìn)展為帕金森癡呆癥［1-2］。因此，如何積極治療PD-MCI，以防止病情持續(xù)惡化成為臨床醫(yī)師關(guān)注重點(diǎn)。藥物治療仍是目前首選治療方法，常用藥物主要包括多巴絲肼片、普拉克索片，其通過(guò)恢復(fù)紋狀體多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)系統(tǒng)平衡，繼而改善臨床癥狀，已有相關(guān)研究證實(shí)，二者療效確切，控制運(yùn)動(dòng)癥狀同時(shí)又可減輕非運(yùn)動(dòng)癥狀，安全可靠［3-4］。最新研究顯示，活化T細(xì)胞趨化因子（RANTES）、α-突觸核蛋白（α-syn）水平升高能直接或間接造成多巴胺能神經(jīng)元損傷，對(duì)PD的發(fā)生、發(fā)展具有重要促進(jìn)作用［5-6］?；诖?，本研究主要探討普拉克索片聯(lián)合多巴絲肼片治療對(duì)PD患者血清RANTES、α-syn水平和非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響，以期為臨床治療提供新方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。以隨機(jī)數(shù)字表將2019年4月至2021年9月我院收治的84例帕金森病患者分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各42例。聯(lián)合組男/女為25/17；年齡65～76歲，平均（70.83±1.51）歲；病程1～5年，平均（3.15±0.58）年；Hoehn-Yahr（H-Y）分級(jí)：1級(jí)14例，1.5級(jí)20例，2級(jí)8例。對(duì)照組男/女為23/19；年齡65～78歲，平均（71.16±1.62）歲；病程1～7年，平均（3.30±0.62）年；H-Y分級(jí)：1級(jí)12例，1.5級(jí)21例，2級(jí)9例。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 病例選取標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PD診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，重復(fù)性動(dòng)作運(yùn)動(dòng)速度及幅度降低，伴有直立不穩(wěn)、靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直癥狀；H-Y分級(jí)1～2級(jí)；伴有MCI；患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：近期接受其他臨床試驗(yàn)者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；患有嚴(yán)重精神疾病，不能配合治療者；合并特發(fā)性震顫、甲亢等疾病者；發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而不宜接受試驗(yàn)或自行退出本試驗(yàn)者。

1.3 治療方法

兩組均定期給予常規(guī)肢體訓(xùn)練及認(rèn)知功能訓(xùn)練等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予多巴絲肼片（規(guī)格：每片含芐絲肼50 mg、左旋多巴200 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198，生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司），首次劑量62.5～125 mg/次，每日2～3次，口服，之后每周日服量增加125 mg，直至達(dá)到合適量為止。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合組給予普拉克索片（規(guī)格：0.25 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183367，生產(chǎn)廠家：浙江京新藥業(yè)股份有限公司），起始劑量為每日0.375 mg，每周加量1次，每次劑量增加0.75 mg，每日最大劑量為4.5 mg，口服。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：帕金森病綜合評(píng)分量表（UPDRS）基線下降率≥70%，運(yùn)動(dòng)功能及日?；顒?dòng)情況明顯改善為顯效；35%≤UPDRS基線下降率＜70%，運(yùn)動(dòng)功能及日?；顒?dòng)情況有所改善為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效?？傆行?1-無(wú)效率。（2）治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月后兩組UPDRS、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、日常生活能力量表（ADL）評(píng)分。UPDRS總分85分，分值與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；MoCA總分30分，分值與認(rèn)知功能呈正相關(guān)；ADL總分100分，分值與生活能力呈正相關(guān)。（3）治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月后兩組P300，以腦電誘發(fā)電位儀測(cè)定P300潛伏期及波幅。（4）治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月后兩組血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、RANTES、α-syn水平，采集靜脈血3 mL，3000 r/min，離心10 min，取上清液，置于低溫環(huán)境待檢，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。（5）惡心、食欲減退、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用［n（%）］表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料先行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布時(shí)以（±s）表示，行t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)" 果

2.1 臨床療效比較

聯(lián)合組臨床總有效率為95.24%，高于對(duì)照組的78.58%（P＜0.05）。見表1。

2.2 UPDRS、MoCA、ADL評(píng)分比較

治療前兩組UPDRS、MoCA、ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，治療1個(gè)月、3個(gè)月后聯(lián)合組UPDRS評(píng)分明顯降低，MoCA、ADL評(píng)分明顯升高，且聯(lián)合組改善更顯著（P＜0.05）。見表2。

2.3 P300比較

治療前兩組P300潛伏期及波幅比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療1個(gè)月、3個(gè)月后兩組P300潛伏期明顯縮短，波幅明顯升高，其中聯(lián)合組變化更為顯著（P＜0.05）。見表3。

2.4 血清IL-6、IL-1β、RANTES、α-syn水平比較

治療前兩組IL-6、IL-1β、RANTES、α-syn比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療1個(gè)月、3個(gè)月后兩組血清IL-6、IL-1β、RANTES、α-syn水平均呈持續(xù)下降趨勢(shì)，其中聯(lián)合組下降更為顯著（P＜0.05）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.90%，與對(duì)照組的7.14%相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

3 討" 論

現(xiàn)階段，有關(guān)PD具體機(jī)制尚未闡明，臨床主要采用多巴絲肼片來(lái)調(diào)節(jié)患者遞質(zhì)失衡，從而起到神經(jīng)元保護(hù)作用，但隨著病情持續(xù)進(jìn)展，需不斷增加劑量，導(dǎo)致不良反應(yīng)增多，治療依從性下降［8］。普拉克索片為新型多巴胺激動(dòng)劑，具有高度受體選擇性，通過(guò)激活多巴胺受體，增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)效應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激，防止神經(jīng)元變性，有效緩解病情［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，多巴絲肼片聯(lián)合普拉克索片治療能有效減輕PD患者神經(jīng)損傷，改善認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量，和童琴等［10］的研究報(bào)道相近。其原因在于多巴絲肼片可提高腦內(nèi)多巴胺濃度，修復(fù)錐體外系功能，聯(lián)合普拉克索片抑制多巴胺分泌，保護(hù)神經(jīng)元，因此聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步增強(qiáng)腦部多巴胺功能，減輕臨床癥狀，取得滿意療效。

β樣淀粉蛋白（Aβ）沉積與多巴胺能神經(jīng)元形成具有明顯劑量依賴性關(guān)系，已有相關(guān)研究指出，其神經(jīng)毒性可促進(jìn)相關(guān)炎癥介質(zhì)過(guò)度釋放，破壞血腦屏障，改變微循環(huán)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死［11］。郭清華等［12］報(bào)道，PD患者血清IL-6、IL-1β水平明顯高于健康人群，其可通過(guò)結(jié)合多巴胺能神經(jīng)元受體，進(jìn)一步加重病情。結(jié)合上述分析來(lái)看，多巴胺能神經(jīng)元損傷與炎癥反應(yīng)形成惡性循環(huán)而加重PD。本研究數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組治療1個(gè)月、3個(gè)月后血清IL-6、IL-1β水平低于對(duì)照組，說(shuō)明多巴絲肼片聯(lián)合普拉克索片能減輕PD患者炎癥反應(yīng)。分析認(rèn)為，多巴絲肼片聯(lián)合普拉克索片治療能抑制腦細(xì)胞凋亡，減輕神經(jīng)功能受損，清除炎癥介質(zhì)，發(fā)揮抗炎作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，RANTES在神經(jīng)元調(diào)節(jié)中有重要作用，其源自活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，能在一定程度上趨化外周T淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞等，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞免疫損傷，誘發(fā)神經(jīng)元凋亡［13］。α-syn為突觸前蛋白，其過(guò)度表達(dá)會(huì)加快神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致腦組織形態(tài)改變，影響認(rèn)知功能［14］。有關(guān)研究指出，α-syn與腦膜小動(dòng)脈、動(dòng)脈壁中的神經(jīng)炎斑及血管沉積物具有協(xié)同作用，通過(guò)積聚上述物質(zhì)，促進(jìn)沉積及纖維化發(fā)生，加重神經(jīng)元損傷［15］。本研究以此為創(chuàng)新點(diǎn)，以期為臨床診治PD提供新的靶點(diǎn)及思路。本研究數(shù)據(jù)表明，治療1個(gè)月、3個(gè)月后，聯(lián)合組RANTES、α-syn水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明多巴絲肼片聯(lián)合普拉克索片治療能有效改善PD患者神經(jīng)功能。分析認(rèn)為，聯(lián)合治療能進(jìn)一步激活多巴胺受體及紋狀體，抑制黑質(zhì)細(xì)胞凋亡，減輕神經(jīng)元受損，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，提示多巴絲肼片聯(lián)合普拉克索片治療不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有一定安全性。

綜上可知，多巴絲肼片聯(lián)合普拉克索片能有效減輕PD患者神經(jīng)損傷，改善認(rèn)知功能，抑制炎癥反應(yīng)，提高日常生活能力，增強(qiáng)療效，安全可靠，其機(jī)制可能與調(diào)控RANTES、α-syn表達(dá)有關(guān)。但本研究治療時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效及作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究探討。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-08-10 修回日期：2023-10-23）