GP模型診斷HBV慢性感染者肝纖維化程度的臨床價值

徐 靜 高學武 李莎莎 王金玲 李風成 姜 寧 譚 林

安徽省阜陽市第二人民醫院肝臟病科 (安徽 阜陽， 236000)

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是指HBsAg和(或)HBV DNA陽性6個月以上[1]。慢性HBV感染者有進展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌的風險[2]。明確肝纖維化的程度對評估慢性HBV感染者疾病進展和預后至關重要，尤其是決定哪些患者需抗病毒治療[3]。目前評估肝纖維化程度的金標準仍然是肝組織活檢，但是因其有創、檢查費用偏高、有一定的并發癥且不能動態隨訪，臨床廣泛應用受限[4，5]。無創肝纖維化診斷模型可反映整個肝臟的狀態，具有檢查方便、容易計算、可重復等優點，適于在基層醫院推廣使用。因此建立診斷價值較好的無創肝纖維化診斷模型是近年肝纖維領域的研究熱點 。球蛋白(GLO)-血小板(PLT)模型(GP)是一種新的無創肝纖維化診斷模型，本文評估GP模型是否有診斷慢性HBV感染者纖維化程度的臨床價值，并與世界衛生組織(WHO)推薦的診斷肝纖維化的無創診斷模型天門氨酸氨基轉移酶(AST)與PLT比指數(APRI) 和纖維化指數4 (FIB-4)[6]比較，明確其診斷價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇 2012年6月至2016年12 月于阜陽市第二人民醫院肝病二科進行肝穿刺活檢的128例慢性 HBV 感染者作為研究對象，所有患者診斷符合 2015 年中國慢性乙型肝炎防治指南[1]的診斷標準。

1.2 研究方法

1.2.1 肝組織獲取方法和病理學診斷方法 在彩色多普勒超聲引導下，持美國巴德公司生產的肝臟穿刺槍及配套的16G 穿刺針進行1s快速穿刺活檢術穿刺獲取肝臟組織，肝臟組織長度1.0～1.5cm，將肝組織立即甲醛固定送解放軍302醫院病理科進行病理診斷。肝臟纖維化程度的分期采用Ishak評分系統，F0,無纖維化者，3例；F1,某些匯管區擴大，伴或不伴短纖維間隔者，38例；F2,多數匯管區擴大，伴或不伴短纖維間隔者，19例；F3,多數匯管區擴大，偶伴P-P纖維橋者，19例；F4,匯管區擴大，伴明顯的P-P，P-C纖維橋者，21例；F5，明顯的纖維橋，偶伴結節形成者,14例；F6,肝硬化可能或明確者，24例。

1.2.2 實驗室檢測和計算公式 所有患者于入院當天肝穿刺前抽取空腹血，應用日立7600-020全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、TBil(總膽紅素)生化指標；應用日本希森美康 CA7000全自動血細胞分析儀進行血小板檢測。計算GP、APRI及FIB-4數值。計算公式分別為： GP模型=(GLO×10)/PLT 、APRI=AST/ 40×100/PLT；FIB-4=(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2)。

2 結果

2.1 研究對象的基線資料128例患者中，男89例，女39例； 年齡17～61歲，平均(37.59±9.72)歲。所有患者基線資料見表1。

表1 研究對象的基線資料

2.2 GP、APRI、FIB-43種無創診斷模型與肝纖維化程度的相關性比較 三種無創診斷模型與肝纖維化分期的相關性，見圖1。GP模型與慢性HBV感染者肝纖維化程度呈明顯的正相關，但是Spearman相關系數(r=0.569，P<0.001)并不高于APRI模型(R=0.594,P<0.001)和FIB-4模型(R=0.579,P<0.001)的相關系數。

圖1 GP、APRI、FIB-43種無創診斷模型與肝纖維化分期的相關性

2.3 比較GP、APRI、FIB-4模型診斷肝纖維化的表現 3種無創模型診斷顯著纖維化(≥F2)、進展期纖維化(≥F3)和肝硬化(F6)的ROC曲線，見圖2，P<0.001。3種無創診斷模型的診斷表現見表2。

A：顯著纖維化；B：進展期纖維化；C：為肝硬化。

表2 GP、APRI和FIB-4模型依據最佳臨界值診斷肝纖維化和肝硬化的診斷試驗評價結果。

顯著纖維化(3F2)進展期纖維化(≥F3)肝硬化(F6)GPAPRIFIB-4GPAPRIFIB-4GPAPRIFIB-4AUC0.7270.7720.7320.7900.8400.7870.8330.7860.806最佳臨界值1.570.441.001.590.361.031.840.981.93靈敏度(%)74.262.978.483.185.784.487.575.070.8特異度(%)58.177.461.360.866.760.861.579.876.9陽性預測值(%)84.789.786.476.279.576.534.446.241.5陰性預測值(%)41.940.047.570.575.672.195.593.392.0

AUC:曲線下面積

3 討論

肝纖維化是以肝內彌漫性細胞外基質過度沉積為特點的肝細胞炎癥壞死后愈合反應，是形成肝硬化必經的病理階段。它可以導致正常肝臟結構的破壞，導致肝硬化、甚至肝細胞癌的產生，是唯一準確預測肝臟不良結局的肝臟病理學改變[7]。早期診斷和精確評估肝纖維化或者肝硬化在控制慢性HBV感染者疾病進展和治療的判斷上起著重要作用[4]。肝臟活組織檢查目前仍然是判斷肝纖維化的金標準。但是由于其為一種侵襲性的檢查方法，存在樣本采樣誤差和一定的并發癥，且可重復性差不適用于疾病的隨訪，因此不能廣泛應用[4,8]。因此近年來許多研究者試圖提出非侵入無創診斷模型來評估肝纖維化。一種完滿的非侵入性診斷方法應該是簡單、便宜、可靠而且能夠準確評估肝纖維化的程度。非侵入性檢查方法或許可以降低慢性乙型肝炎患者對肝穿刺的需求，特別是一些資源有限的地區。APRI和FIB-4是兩種被研究者關注最多的診斷肝纖維化的無創診斷模型。Li和Teshale等[9,10]研究指出APRI和FIB-4是診斷慢性乙型肝炎患者顯著纖維化和肝硬化的合適的診斷模型，而且WHO 的2015年慢性HBV感染的診療指南推薦APRI作為一種較好的非侵入性檢查方法可以用于資源有限地區評估肝纖維化的分期[6]。然而最近的一項Meta分析指出APRI和FIB-4評估慢性乙型肝炎患者肝纖維化的敏感性及特異性中等，不是肝穿刺的理想的替代品[11]；Kim等[12]也指出APRI和FIB-4不適于CHB患者肝纖維化的評估。故很有必要尋找一種診斷HBV相關肝纖維化價值優于APRI和FIB-4的無創診斷模型。

先前的許多研究都表明GLO水平和PLT計數與慢性HBV感染者肝纖維化水平有關。Schmilovitz-Weiss等[13]指出血清GLO水平(r=5.97,P<0.001)和PLT計數(r=0.98,P=0.001)是慢性HBV感染者顯著纖維化的獨立的預測因素。同樣Ekiz等[14]的一項Met分析表明PLT計數是慢性HBV感染者纖維化評分的獨立的預測因子。Karagoz等[15]發現PTL計數與肝纖維化嚴重程度相關。Coskun等[16]的研究指出GLO水平與肝纖維化呈正相關，PLT計數與纖維化呈負相關。GP模型是一種新的無創肝纖維化診斷模型，其計算公式由GLO水平和PTL計數組成。該模型計算公式簡單，且相關的成本低，更適宜用于資源有限的地區慢性HBV感染者肝纖維化的評估。GP模型最早是由Liu等[17]提出，他們對114例行肝活檢的慢性HBV感染者進行回顧性研究，通過對13個元素進行逐步回歸分析和相關分析計算出GP模型，研究指出GP模型預測肝硬化的AUROC為0.781。

本文使用肝活組織檢查為金標準，評估GP模型診斷肝纖維化的準確性，并與APRI和FIB-4比較。128例慢性HBV感染者的GP值與肝纖維化程度有明顯的正相關性，相關系數=0.569，隨著肝纖維化程度的進展GP值逐漸增大，這一結果表明GP能夠預測肝纖維化的進展。但其相關系數并不高于APRI和FIB-4的相關系數。

本文GP診斷顯著纖維化AU為0.727(敏感度74.2%，特異度58.1%，P<0.001),小于APRI的AU 0.772(敏感度62.9%，特異度77.4%，p<0.001)和FIB-4的AUC 0.732(敏感度78.4%，特異度61.3%，P<0.001)；診斷進展期纖維化的RUC為0.790(敏感度83.1%，特異度60.8%，P<0.001)小于APRI的AUC[0.840(敏感度85.7%，特異度66.7%，P<0.001) ，大于FIB-4的AUC[0.787(敏感度84.4%，特異度66.7%，P<0.001)]；診斷肝硬化的AUCs為0.833(敏感度87.5%，特異度61.5%,P<0.001)明顯高于APRI的AUC[0.786(敏感度75.0%，特異度79.8%,P<0.001)]和FIB-4的AUC[0.806(敏感度70.8%，特異度76.9%,P<0.001)]。上述3種無創診斷模型診斷肝纖維化的AUCs與0.5相比差異有統計學意義(P<0.001)，說明均具有診斷肝纖維的價值。由上述結果可知，本文GP模型診斷慢性HBV感染者顯著纖維化方面并不優于APRI和FIB-4，而在診斷進展期纖維化時優于FIB-4，在診斷肝硬化方面優于APRI和FIB-4。LIU等[17]首先報道GP診斷肝硬化的AUC略高于 APRI和 FIB-4。Li等[18]進行了1項包括316例患者的相對大樣本的研究得出GP模型診斷慢性HBV感染者肝硬化方面有很高的準確性，在診斷顯著纖維化方面有中等的準確性[18]，與本文研究結果一致。

總之，GP模型或許是慢性HBV感染者評估肝纖維化程度的有用的、廉價的非侵入性方法，尤其在診斷肝硬化方面。但是在診斷顯著纖維化和進展期纖維化方面的價值有限。當然研究結果需要進一步的多中心、大樣本的前瞻性研究進一步證實。上述三種無創診斷模型在診斷慢性HBV感染者纖維化程度方面能力中等，因此這些基于血和生化常規的無創診斷模型應結合彩超或肝臟硬度以提高診斷肝纖維化的準確性。