從肝微循環之微環境看肝再生

賈建偉 袁晨翼

天津市第二人民醫院中醫、中西醫結合一科 (天津， 300192)

自畢業懸壺于市至今，對肝臟疾病尚可說有所見聞，并逐漸認識到肝再生乃慢性肝病之關隘，貫穿始終，而如何從中醫角度理解肝再生，如何發揮中醫藥效用，調控肝再生，施醫之暇，思之如下，望不至災梨禍棗，僅茲拋磚引玉，以期略窺現代中西醫結合發展之法門。

1 現代中醫藥學發展思路叩問

中醫學是在中國古代人民長期生活實踐和“陰陽學說”“精氣學說”“五行學說”等哲學思想的支撐下逐漸孕育而出的醫學體系，其發展屢經沉浮。自《素問》《靈樞》書成，搭建了中醫學傳世理論體系之架構，是為醫家之圭臬。東漢張仲景勤求古訓，精究方術，創六經、臟腑辨證體系，更著眼方證，注重實效應用，書《傷寒雜病論》，以經方傳世。金元以后，各家學說興起，火神派、寒涼派等百家爭鳴，窮究醫理，各承其技。明清時期溫病學派應運而生，確立了溫熱類外感病辨治思路，極大地豐富了中醫理論體系，中醫藥是華夏先民的思想結晶和文化瑰寶。

然，清末內外交困之際，西方醫學由傳教士以文化滲透的形式逐漸傳入我國，中醫藥的發展面臨了重大的打擊，“廢醫論”“廢醫存藥論”等呼聲甚囂塵上，當局對于中醫學的態度也數易其幟，而醫學界關于中西醫共存的嘗試則從未停止，如《衷中參西錄》等，不斷探索中西醫結合和并存的思路與方法。自新中國成立后，祖國醫學的發展迎來了新的歷史契機，習近平總書記在出席全國衛生與健康大會時指出：“要著力推動中醫藥振興發展，堅持中西醫并重，推動中醫藥和西醫藥相互補充、協調發展，努力實現中醫藥健康養生文化的創造性轉化、創新性發展”。明確了中醫學是我國古代科學的瑰寶，也是打開中華文明寶庫的鑰匙。繼承和發展中醫學是我們這一代中醫人的歷史使命，更是我們杏林人文化自信的體現。而如何發展中醫，實現中醫學與西醫學全方位、多維度的結合和共融，則是我們亟待思索的問題。

1.1 中醫辨治思路——關注整體、著眼“病”“證” 整體觀念和辨證論治是中醫診病辨治的突出特點。①整體觀念：包括人體是一個有機的整體及其與外界環境的統一性，強調了人體內外環境的整體和諧、協調和統一。②辨證論治：“辨證”是將四診所收集的資料，通過分析、整合、概括、判定為某種性質的證；“論治”即根據辨證的結果，確定相應的治療方法，辨證論治是中醫診治疾病的思維概括。

中醫辨治著眼于“病”“證”，強調個體化施治，以患者之癥候作為判定療效的標準，強調司外揣內，更多的關注的是主觀、外在之表象，使得中醫藥學缺乏客觀證據，在強調循證化、客觀化的當世，這種理論特色已嚴重制約中醫藥推廣和應用。

1.2 現代醫學發展模式——實驗醫學為基礎，整合醫學新思路 自文藝復興后，西方醫學開始建立在實驗醫學的基礎上，現代醫學的發展愈加趨向于精準化、靶點化和循證化。同時為符合現代醫學人性化發展模式轉變，整合醫學等概念相繼提出，整合醫學是指從人的整體出發，將醫學各領域最先進的理論知識和臨床各專科最有效的實踐經驗分別加以有機整合，并根據社會、環境、心理的現實進行修正、調整，使之成為更加符合、更加適合人體健康和疾病診療的新的醫學體系，為中西醫結合共融提供了新的機遇。

1.3 探索現代中醫學發展思路——理清中醫藥作用機制、提取現代化療效指標 整體觀念、司外揣內是中醫學理論特色，在某種程度上被認為是經驗醫學，但以癥候為主要療效判定標準的模式已嚴重制約中醫藥進一步推廣和應用。西醫學關注于病理生理學、代謝組學、蛋白組學等客觀化、過程化指標的實驗醫學研究模式，為中醫學的發展提供了新的研究思路和技術支持，何不“師人之長”。此處之“師”，也絕不是單純、盲目地套用和嫁接西醫學檢驗指標，而是應在充分融合中西醫理論的基礎上，理清中醫藥作用機制，采用病理生理學、代謝組學、蛋白組學等客觀化、過程化指標來衡量中醫療效體系。

2 中醫藥治療肝病新標的——肝再生

中醫藥治療肝臟疾病歷經抗細胞炎癥、抗病毒、抗肝纖維化、調節免疫等研究方向，其治療肝病的功效已較為確切，而如何進一步闡明中醫藥在肝病治療上的作用機制，融匯中西醫治療機制，擴大中醫藥應用范圍，探索中醫藥治療肝病新標的，是對現代中醫藥發展提出的新要求。再生醫學近年來方興未艾，成為醫學界研究熱點之一。肝再生是指機體在肝損傷后對受損組織的修復與代償性增生反應，表現為肝實質細胞、間質細胞及細胞外基質的增生。在急慢性肝病的發生發展過程中，肝再生與肝損傷在體內外多種因素的作用下保持動態平衡，是維持肝功能正常和影響預后的關鍵機制[1]。

2.1 肝再生貫穿于慢性肝病始終 肝再生是決定諸多肝臟病證發生發展的共同關鍵環節，肝再生機制正常與否是影響肝臟疾病病程進展的重要宿主因素[2]。以慢性乙型病毒性肝炎的自然史為例，雖然，在近年的指南上，基于免疫狀態的自然病程分期歷經數次調整，但2017年歐洲肝病學會指南明確指出，整個慢性乙型病毒性肝炎病程臨床表現為：在慢性乙型肝炎攜帶狀態，無明顯疾病活動的慢性HBV感染與伴有疾病活動的慢性乙型肝炎之間相互轉換[3，4]。在此過程中損傷及損傷后修復反應不斷發生，肝再生貫穿于病情進展的每一個環節，具體表現在：①肝切除損傷模型中，肝細胞在如白細胞介素6 (IL-6) 、腫瘤壞死因子(TNF) 、肝細胞生長因子(HGF) 等信號刺激下，G0期細胞進入G1期快速增殖，導致肝實質細胞再生、肝組織結構重建，實質細胞的再生，通過轉化生長因子-β1(TGF-β1)等調控肝再生的終止[5，6]。②在慢性肝病進展中，對慢性肝炎，肝細胞再生尚能處在自我正常調控的范疇，損傷后再生不斷發生；肝硬化狀態時，肝細胞再生不足，細胞外基質過度增生，肝功能逐漸失代償；在肝癌時，各種原因導致肝再生調控失常，肝再生異常，最終導致異常增生結節與腫瘤的產生。肝再生在慢性肝病進展中的關鍵作用可見一斑。

2.2 肝再生與微環境的關系再認識 現代醫學證實肝卵圓細胞增殖、間質細胞-上皮轉型、JAK / STAT、Ras / Raf / Mek / Erk 等信號通路及相關蛋白的表達，在肝再生中起著重要作用。關于肝再生的相關研究,湖北省中醫院李瀚旻教授已深耕數年，成果卓著，提出了肝再生微環境對肝癌發生發展、復發轉移的影響，并進行了相關機制研究，劃分了炎癥損傷微環境、免疫調控微環境及血管新生微環境概念[7]。仰止之間，鄙人深以為然，在此拙筆以略論肝血竇微循環障礙之微環境對肝再生的影響，以示增補之意。

3 肝臟供血系統——肝血竇微循環之微環境

根據中醫以常達變的思維，明引比類，明確西醫肝臟正常供血系統，從而探究病理狀態下肝臟微觀結構變化，理解肝血竇微循環改變導致的微環境狀態，為中醫藥從微環境入手調控肝再生提供理論基礎。

3.1 生理狀態下肝臟供血系統——富血、富養、富氧 肝臟作為人體最大的消化器官，具有物質代謝、解毒、分泌膽汁、免疫調節、合成凝血因子、造血、儲血和調節循環血量等功能，肝供血系統包括門靜脈和肝固有動脈系統，門靜脈系統收集消化道富含營養成分的血液入肝，肝動脈系統攜帶富含氧氣的動脈血入肝，為肝細胞提供了豐富的血液供應、豐富的營養物質、豐富的氧氣(富血、富養、富氧)，是肝臟發揮各項生理功能，尤其是進行物質代謝、解毒和損傷后再生等功能的基礎，也是肝損傷后正常肝再生的物質基礎。①門靜脈系統：起始于胃、腸、胰、脾的毛細血管網，終端為肝血竇，門靜脈主干及較大的屬支均無瓣膜結構。屬支包括腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈、脾靜脈、胃左靜脈、胃冠狀靜脈、胃右靜脈、膽囊靜脈，收集了消化系統的大量富含豐富營養物質的血液，占入肝血液的70%～75%。②肝動脈系統：來源于腹腔動脈的肝動脈的分支肝固有動脈入肝，占入肝血液的25%～30%。③小葉間靜脈與小葉間動脈：入肝后門靜脈與肝固有動脈又反復分支成為小葉間靜脈與小葉間動脈，末端最終形成肝血竇。④肝血竇：是一種特殊類型的毛細血管，其竇壁由肝細胞的細胞膜構成。⑤竇周隙：在電鏡下觀察，肝血竇內皮細胞與肝細胞之間有一狹窄間隙，稱竇周隙(Disse腔)，其內充滿血漿，是肝細胞與血漿之間進行物質交換的場所，其內富含貯脂細胞(肝星狀細胞)，細胞內含許多大的脂滴，儲存維生素A并可產生網狀纖維。在肝血竇完成物質及能量代謝的血液匯入中央靜脈，中央靜脈再注入小葉下靜脈，再匯合成肝靜脈，進入下腔靜脈回到心臟。至此，來自消化道的各種富含營養物質的血液，經肝臟物質交換、解毒等處理后，流注于全身。

3.2 病理狀態下肝臟供血系統——門脈血難以入肝,肝缺血、缺養、缺氧 當各種因素導致肝臟慢性炎癥時，竇周隙內貯脂細胞激活轉化為肌成纖維細胞樣細胞和成纖維細胞，形成肝纖維化，如圖1所示：①由于肝血竇與竇周隙位置的比鄰關系，竇周隙的肝纖維化會壓迫肝血竇腔，增加血流阻力。②肝血竇及其前后阻力增高。③終末肝動脈有類似括約肌裝置可調節動脈壓力，門靜脈分支無括約肌。④肝動脈尚可通過括約肌調節流速、流量，從而出現肝動脈供血比例相對增加，門靜脈供血比例相對減少。⑤出現肝組織缺血、缺養、缺氧狀態。鑒于上述病理過程，總結病理狀態下肝臟供血系統特征：門靜脈血難以入肝，導致門靜脈壓力增大，表現為門靜脈主干直徑增寬，肝臟缺血、缺養、缺氧，是肝硬化患者門靜脈高壓癥形成的重要血流動力學因素，也是肝再生不良及異常的病理基礎。

病理狀態下肝臟供血特點導致的下游結果：①門脈血難以入肝，即消化系統富含營養的血液難以入肝，導致肝臟“缺血”；②肝臟基礎差，轉化功能障礙，營養物質難以轉化利用，導致機體能量不足，即機體“缺養”；③當門脈壓力進一步增大，本該入肝的血液在門靜脈形成湍流、折返，導致腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈、脾靜脈、胃左靜脈、胃右靜脈、膽囊靜脈血液淤滯及相應臟器瘀血：A.腸瘀血日久可導致腸道正常屏障通透性發生改變，使腸源性內毒素入血，進一步加重導致肝臟的損害。B.脾瘀血可表現為脾大，長期慢性瘀血的脾臟發生炎性反應，刺激纖維結締組織增生，最終導致脾臟變大、質地變硬，出現脾大、脾功能亢進。C.門脈壓力增大，其側支循環通路開放，出現食道胃底靜脈曲張，從而繼發諸如消化道出血等并發癥。D.消化道廣泛的瘀血狀態，又勢必導致機體消化吸收功能障礙，肝再生得不到充足的營養物質供應。E.“未被消化吸收的營養物質”更加重消化系統負擔，在中醫即為中焦運化失司，“痰濁”內生，有礙于肝再生。上述D、E可作為影響肝再生的重要肝外營養因素。

可見，竇周隙的肝纖維化壓迫肝血竇腔，導致的肝血竇微循環障礙是肝臟缺血、缺養、缺氧的原始因素，門脈血難以入肝，是門靜脈高壓、脾大、上消化道出血、機體營養狀態的關鍵因素。

圖1 病理狀態下肝供血系統對肝再生的影響圖

局部缺血、缺養、缺氧的微環境改變，左右著肝再生的水平和質量：一方面，早期可導致肝細胞再生不良，肝功能失代償；若在“惡劣”的環境下出現的肝再生亦極容易出現極度異形增殖，導致肝癌的發生。

3.3 慢性肝病治療新思路——改善肝微循環障礙，調控肝再生微環境 微循環障礙作為慢性肝病后期共同的微環境特點之一，也是影響肝再生修復的重要因素，炎癥損傷、免疫調控、血管新生的信號網絡都是基于微循環障礙之微環境改變的基礎上發生的。因此，通過關注肝臟微循環障礙的病理變化，我們理清了一條中西醫結合治療肝病之新思路：減小血液入肝阻力，使門靜脈血得以入肝，肝臟回歸富血、富養、富氧狀態，改善缺血、缺養、缺氧微循環障礙，調控肝再生微環境，從而延緩慢性肝病進展及肝癌的發生、發展。而臨床上存在過于追求“降低門脈壓力、減小門靜脈主干直徑”的指標治療效應，藥物作用靶點在分流門靜脈血供，帶來的結果是導致門靜脈入肝血液進一步減少。是故，不明機理，實則謬然。

4 中醫藥調控肝再生

肝再生受肝微循環障礙之微環境影響，肝微循環障礙外在表象于門靜脈高壓，門靜脈高壓癥是腹水、消化道出血的共同病理基礎。所以中醫藥治療慢性肝病的樞機在于調控肝再生，具體治法在于：①控制肝纖維化，②緩解門靜脈高壓，以改善肝微循環障礙，調控肝再生微環境。

4.1 活血化瘀通絡以供養 近年來關于肝纖維化、肝硬化的病機認識“血瘀”已成圭臬，《臨證指南醫案》言：“初病在經，久病入絡，以經主氣，絡主血”“其初在經在氣，其久入絡入血”，“經幾年宿病，病必在絡”，絡者，絡脈也?！鹅`樞·脈度》：“經脈為里，支而橫出者為絡，絡之別者為孫”，葉天士之“久病入絡”學說更為切合肝纖維化之病理演變：初起肝氣不舒，病在經在氣，以肝臟炎癥反應為主，日久痰瘀互結于肝絡，病在血在絡，以肝纖維化、肝微循環障礙為主。治療上，當活血化瘀通絡以改善肝微循環障礙，增加門靜脈入肝血供，恢復肝組織富養狀態。

鄙人師法仲景鱉甲煎丸，多用鼠婦、蟄蟲、蜣螂、蜂窠及全蝎、蜈蚣等蟲類之品以搜剔絡中留伏之邪。尤其對于正氣尚充而瘀血深重、沉疴難起的患者，蟲類藥物破氣行血，力專而效宏，不嫌其峻，視為組方之眼不為過。

4.2 暢三焦溫陽化飲以“降壓” 《素問·經脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行，合于四時五藏陰陽，揆度以為常也”。人體水液代謝之過程躍然紙上。門靜脈系統收集消化道富含營養之血液入肝，進行物質轉化等過程，再回心以流注全身，其過程恰如經文所述“脾氣散精”的具體體現，是否西醫肝臟及其門靜脈系統涵蓋了部分中醫學“脾”之藏象系統功能，在此不做過述，以留余思。

門靜脈高壓癥在中醫尚無統一的病名定論，鄙人認為，門靜脈高壓癥即肝內型的病理改變，為血液不得入肝，門靜脈壓力增高，血液瘀滯于門靜脈、胃腸、脾臟，作為肝腹水的重要發病機制，臨床表現為腹腔少量積液或大量腹水，屬于水液代謝異常之“飲證”范疇。

《景岳全書·腫脹》曰：“凡水腫等證，乃肺脾腎三焦相干之病。蓋水為至陰，故本在腎；水化為氣，故其標在肺；水惟畏土，故其制在脾”，其明確指出了肺脾腎三焦在水液代謝異常上的關鍵作用；《素問·靈蘭秘典論》：“三焦者，決瀆之官，水道出焉”；《難經·三十一難》：“三焦者，水谷之道路，氣之所終始也”。鄙人得幸，師國家級名老中醫黃文政教授，黃老臨證注重“三焦氣化”理論應用[8]。三焦者，狹義上為水液代謝之通道，廣義言整個人體水液代謝之系統，是為“三焦氣化”。部位三焦者，上中下之意，三部缺一不可，鱉甲煎丸以射干、葶藶子之品宣降肺氣，柴胡、黃芩以疏理中焦，瞿麥、石葦滲濕利水，蘊含暢達三焦之意，我?？畤@仲景用方之精妙。治法上，三焦雖“有名無形”，但其“屬手少陽，此外腑也”,故以疏利少陽之法入手以通暢三焦，根據仲景“病痰飲者，當以溫藥和之”的治療大法，注重溫陽化飲，并結合部位三焦之涵義，配伍宣肺、溫中、利水之藥物，以治療門靜脈高壓癥之飲證。

4.3 健脾補腎生髓以促生 “補腎生髓成肝”是李瀚旻教授提出的中醫藥調控肝再生之治療大法，闡明了髓之本質為具有再生能力之干細胞系統[2],并提出了應用左歸丸調控肝再生的具體治療手段[9]。鄙人拜讀之，受益匪淺，而脾者，后天之本也，《四圣心源·精華滋生》云：“五藏皆有精，悉受之于腎……總由土氣之所化生也”；《四圣心源·厥陰風木》：“蓋厥陰肝木，生于腎水而長于脾土”，是故，單補癸水，成肝不足，尚需健中央脾土，故言健脾補腎生髓以促生。

健脾非單純補脾，而是清下、消導、溫補并舉，視患者之脾胃虛實順逆以施治，使脾氣得升，胃氣得復。若脾胃虛弱，可用太子參、黨參、黃芪之品益氣扶助正氣；脾胃不運，則多用炒麥芽、炒谷芽、雞內金等消食導滯之品健運脾胃；若胃腸積滯，可以熟軍清除腸胃積滯，通腑瀉下,力不峻猛，而又兼以活血，推陳致新。健脾以助氣血生化之源的治法又與西醫學重癥中注重胃腸功能的觀點相一致。

綜上所述，本文從生理狀態下的肝臟供血系統出發，闡明病理狀態下肝臟供血的變化，揭示了肝血竇微循環障礙之微環境對肝再生的影響，并提出基于上述病理改變的 “飲證”的中醫治法,探索了以中醫見微知著、以常達變的思維理解西醫病理生理變化，指導疾病治療的中西醫結合互融之思路。