舌下含服塵螨制劑治療變應性鼻炎有效性及安全性Meta分析

周文成 萬文錦

[摘要] 目的 通過Meta分析評價舌下含服塵螨制劑治療變應性鼻炎（AR）的安全性、有效性。 方法 檢索塵螨變應原制劑舌下免疫治療（SLIT）AR的隨機對照研究（RCT），主要包括SLIT與安慰劑相比及SLIT與傳統藥物相比較的兩類RCT。對納入文獻評價，提取相關文獻的納入數據進行Meta分析。對二分類變量采取風險比（RR）作為結局指標，對于連續性數值變量采取標準化均數差（SMD）或加權均數差（WMD）作為結局指標，并計算相應指標的95%可信區間。 結果 納入文獻16篇，其中10篇是SLIT與安慰劑組之間的RCT，另6篇是SLIT與常規藥物治療之間的RCT。Meta分析顯示：在SLIT與安慰劑對照的RCT中，總有效率、鼻癥狀評分差異顯著（RR=1.45，95%CI：1.29～1.63;WMD=-0.72，95%CI：-0.92～-0.52），而不良反應發生率、藥物使用評分、治療后血清sIgE、血清sIgG4 等差異無統計學意義，提示與安慰劑相比SLIT安全有效，而相應的血清學指標無明顯變化。在SLIT與常規藥物組的RCT研究中，總有效率、不良反應發生率、鼻癥狀評分及藥物使用評分等均呈現出顯著差異（RR=1.15，95%CI：1.00～1.33;RR=1.91，95%CI：1.01～3.59; WMD=-2.85，95%CI：-3.94～-1.75;SMD=-2.60，95%CI：-3.82～-1.37），提示與傳統藥物相比，SLIT可顯著降低患者鼻部癥狀及常規藥物的使用量。 結論 塵螨變應原SLIT治療AR安全可靠，優于常規藥物，但需高質量研究加以驗證。

[關鍵詞] 塵螨;舌下免疫治療;變應性鼻炎;療效;鼻癥狀評分

[中圖分類號] R765.21 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）30-0067-08

Meta-analysis of efficacy and safety of sublingual dust mite preparation in treatment of allergic rhinitis

ZHOU Wencheng ? WAN Wenjin

Department of Otorhinolaryngology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Provincial People's Hospital， Nanjing ? 210029， China

[Abstract] Objective To evaluate the safety and efficacy of sublingual dust mite preparation in the treatment of allergic rhinitis（AR） by meta-analysis. Methods The randomized controlled trials（RCT） of AR treated with the dust mite allergen preparation sublingual immunotherapy（SLIT） were searched， including RCTs of SLIT and placebo and RCTs of SLIT and conventional drugs. The included literature was evaluated and relevant literature was extracted for Meta-analysis. Risk ratio（RR） was used as the outcome indicator for binary variables， and standardized mean difference（SMD） or weighted mean difference（WMD） were used as the outcome indicators for continuous numerical variables. The 95% confidence interval of the corresponding indicators was calculated. Results Sixteen articles were included， of which ten were RCTs of SLIT and placebo and the other six were RCTs of SLIT and conventional medication. Meta-analysis showed that of the RCTs of SLIT and placebo， the total effective rates and nasal symptom scores were significantly different （RR=1.45， 95%CI： 1.29 to 1.63; WMD=-0.72， 95%CI： -0.92 to -0.52）， while the incidences of adverse reactions， drug use scores， post-treatment serum sIgE and serum sIgG4 were not statistically different， suggesting that SLIT was safe and effective compared with placebo and no significant changes were found in relevant serological indicators. Of the RCTs of SLIT and conventional drugs， the total effective rates， incidences of adverse reactions， nasal symptom scores and drug use scores were all significantly different（RR=1.15， 95%CI： 1.00 to 1.33; RR=1.91， 95%CI： 1.01 to 3.59; WMD=-2.85， 95%CI： -3.94 to -1.75; SMD=-2.60， 95%CI： -3.82 to -1.37）， suggesting that SLIT can remarkably reduce the patients' nasal symptoms and dosage of conventional drugs compared to conventional drugs. Conclusion The dust mite allergen SLIT is safe and reliable in the treatment of AR， which is superior to conventional drugs， but needs high quality research as verification.

[Key words] Dust mites; Sublingual immunotherapy; Allergic rhinitis; Efficacy; Nasal symptom score

變應性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是個體接觸過敏原后，由抗體免疫球蛋白E（IgE）介導的以發作性噴嚏、流涕、鼻癢和鼻塞為主要癥狀的鼻黏膜變態反應性炎癥，是耳鼻喉科的常見疾病。近年來其發病率逐漸升高，嚴重影響患者的健康及生活質量。關于AR的治療主要分為兩類：一是常規的藥物治療包括鼻用或口服抗組胺制劑、鼻用皮質類固醇、白三烯受體拮抗劑等，這類藥物的主要治療目的是控制發作期的癥狀，是一種不能改變AR病程的對癥治療。二是變應原特異性免疫治療（specific immunotherapy，SIT），是目前唯一的可改變變應性疾病自然病程的對因療法，其中舌下含服免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）正在被越來越多的應用于臨床變應性疾病的治療[1]。

在我國塵螨變應原已經成為變應性鼻炎患者最常見的變應原，因此針對塵螨變應原的AR特異性免疫治療具有非常重要的意義[2，3]。總的來說變應原舌下免疫療法治療氣道變應性疾病的安全性及有效性已被國外多篇研究所證實，但關于塵螨單一變應原舌下特異性免疫治療變應性鼻炎的隨機對照研究卻十分有限，且各獨立研究的結果及相關血清學指標的變化趨勢亦存在較大差異，目前尚缺乏塵螨變應原舌下特異性免疫治療變應性鼻炎的系統評價。在國內自第一個針對粉塵螨變應原的舌下免疫制劑（暢迪）2006年面世以來，國內應用塵螨制劑舌下含服治療變應性鼻炎的經驗僅僅10余年，且目前的臨床研究多是通過患者舌下免疫治療前后自身對比來闡述舌下免疫的有效性，這其中難免會存在例如心理因素等對治療結果的判定產生影響的混雜因素，而塵螨制劑舌下免疫治療AR與傳統藥物治療相比較的優劣至今尚存爭議。鑒于塵螨變應原制劑舌下含服治療變應性鼻炎在我國正越來越多的應用于臨床，然而其安全性與有效性及其與傳統藥物治療相比的優劣尚缺乏確定一致的認識，本研究將塵螨變應原舌下免疫治療變應性鼻炎分別與安慰劑及傳統藥物治療相比較，旨在系統評價舌下含服塵螨制劑治療AR的安全性及有效性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索

檢索英文數據庫為Web of science、Pubmed、Embase、The Cochrane Library等，檢索詞為“allergic rhinitis、sublingual immunotherapy、randomized controlled trial、dust mite”。檢索中文數據庫為中國生物醫學文獻數據庫、萬方、維普、中國知網等，檢索詞為“變應性鼻炎、隨機對照、舌下免疫治療、塵螨”。英文檢索起始時間為2000年1月，中文檢索起始時間為2006年1月，檢索截止時間均為2018年11月，檢索詞采用主題詞和自由詞相結合的方式構造檢索策略。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：①舌下含服塵螨制劑[屋塵螨和（或）粉塵螨提取物在內的滴劑、片劑等]治療變應性鼻炎的隨機對照研究，包括SLIT vs安慰劑的隨機對照研究或SLIT vs常規藥物治療的隨機對照研究，各納入研究的實驗組與對照組具有基線可比性。②可從相應文獻中提取出用于評價的指標數據，包括治療有效率、不良反應發生率、鼻癥狀評分、藥物使用評分、治療后血清sIgE及sIgG4水平等。③入選研究的AR患者需符合相應地區診療指南的診斷標準，AR患者可伴或不伴哮喘。④使用牛津循證醫學中心文獻評價（Oxford CASP，2004）標準對所納入文獻進行評價，選取評價質量較高的研究。⑤為保證文獻質量及研究的可靠性，英文文獻選擇在2000年之后進行的研究，雜志滿足SCI（Science Citation Index）或SCIE（Science Citation Index Expanded）收錄，中文文獻需為2006年后的研究，所刊雜志需滿足《中國科技期刊引證報告》及北京大學的《中文核心期刊要目總覽》收錄。排除文獻標準：①非隨機對照研究。②無法獲取評價數據的文獻。③納入病例診斷不確切。④文獻質量評價過低的文獻。⑤重復發表的研究。⑥所刊雜志質量不符合要求。

1.3 結局指標

對納入研究的臨床數據進行提取，在SLIT與安慰劑的隨機對照研究中主要提取兩組的總有效率、不良反應發生率、鼻癥狀評分、藥物使用評分及治療后的血清sIgE及sIgG4濃度等數值資料。在SLIT與一般藥物治療的隨機對照研究中，主要提取兩組的總有效率、不良反應發生率、鼻癥狀評分、藥物使用評分等數值資料。二分類變量采用相對危險度（RR）作為效應指標（有效率、不良反應發生率）進行分析，對于連續性數值變量使用加權均數差WMD（鼻癥狀評分）或標準均數差SMD（藥物使用評分、血清sIgE及sIgG4濃度）作為效應指標。

1.4統計學分析

采用Review Manager 5.2軟件統計分析，計算各研究的合并效應值及其95%可信區間（95%CI），繪制相應指標的森林圖。對于研究納入數量大于五個的指標，需以各研究的效應指標數值自然對數的標準誤SE為縱坐標，以對應的效應指標數值為橫坐標，繪制漏斗圖以評估文獻的發表偏倚。研究間異質性采用檢驗統計量I2表示，雙側I2<50%，P>0.05，被認為不存在明顯異質性，使用固定效應模型分析。反之I2>50%，P<0.05，則認為各研究間有異質性，使用隨機效應模型進行分析，并分析異質性產生的原因。P<0.05則認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻結果

經過全面檢索各數據庫，通過檢索初步獲得文獻139篇，通過閱讀標題、摘要、剔除重復后獲得文獻44篇，再次閱讀全文排除數據無法提取、以過敏性哮喘病例為主及研究質量過低的文獻28篇，最終16篇文獻被納入本研究[4-19]，其中SLIT vs安慰劑的隨機對照研究10篇，SLIT vs一般藥物治療的隨機對照研究6篇，文獻的篩選流程及結果見圖1。各納入研究的基本特征見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 ?各納入研究采用的均為患者自評的方式進行有效率的評價，使用的效果判定標準為：①顯效：維持階段患者癥狀完全消失;②有效：維持階段患者癥狀顯著改善;③無效：治療結束癥狀無明顯改善，仍需口服藥物或使用噴劑緩解癥狀。有效率為=（顯效+有效例數）/總例數×100%。在SLIT vs安慰劑的隨機對照研究中，共有3篇RCT報告了治療的總有效率，其中Bergmann等[14]將實驗組分為高劑量舌下免疫治療組與低劑量舌下免疫治療組分別與安慰劑組進行比較，在此我們均納入Meta合成中。共867例研究對象，其中SLIT組494例，安慰劑對照組373例，以RR（相對危險度）作為結局指標進行Meta分析，異質性檢驗結果I2=94%>50%，P<0.00001，Meta分析顯示舌下免疫治療組總有效率高于安慰劑組，RR=1.45，95%CI：1.29～1.63，森林圖結果見圖2。在SLIT vs一般藥物治療的隨機對照研究中，共有5篇RCT報告了治療的總有效率，共399例研究對象，其中SLIT組198例，一般藥物治療組201例，以RR（相對危險度）作為結局指標進行Meta分析，異質性檢驗I2=70%>50%，P=0.009，Meta分析的結果顯示舌下免疫治療組總有效率高于一般藥物治療組，差異具有統計學意義，RR=1.15，95%CI：1.00～1.33，森林圖結果見圖3。

2.2.2 不良反應發生率 ?所有納入研究的患者均未出現嚴重的全身性不良反應，出現的不良反應主要表現為口麻、皮疹、咳嗽和胃腸道反應等局部較輕的反應。在SLIT vs安慰劑的隨機對照研究中，共有6項RCT對不良反應進行了報告，其中Bush等[12]將實驗組分為低劑量與高劑量組分別與安慰劑組比較，在此一并納入分析。共622例研究對象，其中SLIT組311例，安慰劑對照組311例。使用RR（相對危險度）作為結局指標行Meta分析，異質性檢驗I2=53%>50%，P=0.05，Meta分析的結果顯示SLIT組不良反應與安慰劑組無顯著差異，RR=1.48，95%CI：0.92～2.38，森林圖結果見圖4。在SLIT vs一般藥物治療的隨機對照研究中，共有3項RCT對不良反應進行了報告，共271例研究對象，其中SLIT組137例，一般藥物治療組為134例。使用RR（相對危險度）作為結局指標行Meta分析，異質性檢驗結果I2=34%<50%，P=0.22，Meta分析的結果顯示SLIT組不良反應的發生率要高于一般藥物治療組， RR=1.91，95%CI：1.01～3.59，森林圖見圖5。

2.2.3 鼻癥狀評分 ?用于觀察記錄的鼻部癥狀主要包括鼻塞、鼻癢、噴嚏及清涕，各納入研究根據癥狀的嚴重程度予以評分。在SLIT vs安慰劑的隨機對照研究中，共有6項RCT對鼻部癥狀進行了記錄并評分，其中Bergmann等[14]將實驗組分為高劑量組與低劑量組分別與安慰劑組進行比較，在此我們一并納入分析。共898例研究對象，其中SLIT組505例，安慰劑對照組393例。以加權均數差（WMD）作為結局指標進行Meta分析，異質性檢驗結果為I2=87%>50%，P<0.05，Meta分析顯示SLIT組鼻部癥狀評分顯著低于安慰劑組，WMD=-0.72，95%CI：-0.92～-0.52，森林圖結果見圖6。在SLIT vs一般藥物治療的隨機對照研究中，共有6項RCT對鼻部癥狀進行了記錄評分，其中崔瓏等[19]將實驗組及對照組均分為高齡組與低齡組兩個亞組，在此我們可將其看作不同年齡段的兩個獨立RCT研究分別予以納入Meta分析。共523例研究對象，其中SLIT組258例，一般藥物治療組265例。以WMD作為結局指標進行Meta分析，異質性檢驗I2=96%>50%，P<0.05，Meta分析的結果顯示SLIT組鼻部癥狀評分明顯低于一般藥物治療組，WMD=-2.85，95%CI：-3.94～-1.75，森林圖結果見圖7。

2.2.4 藥物使用評分 ?藥物使用評分主要針對患者在控制過敏癥狀過程中使用的鼻噴糖皮質激素及抗組胺藥物，各納入研究對其進行記錄并賦分值計算日平均用藥評分用于評估變應性鼻炎的控制狀況。由于各研究對藥物使用頻次及用量的賦分差異較大，故使用標準均數差（SMD）作為結局指標進行Meta。在SLIT vs安慰劑的隨機對照研究中，共有3項RCT對日均藥物使用進行了記錄評分，共183例研究對象，其中SLIT組90例，安慰劑對照組93例。以SMD作為結局指標進行Meta分析，異質性檢驗I2=89%>50%，P<0.05，Meta分析的結果顯示SLIT組藥物使用評分與安慰劑組無顯著差異，SMD=-0.88，95%CI：-1.92～0.15，森林圖結果見圖8。在SLIT vs一般藥物治療的隨機對照研究中，共有4項RCT對日均藥物使用進行了記錄評分，其中崔瓏等[19]將實驗組及對照組均分為高齡組與低齡組兩個亞組，在此我們可將其看作不同年齡段的兩個獨立RCT研究分別予以納入Meta分析，共317例研究對象，其中SLIT組157例，一般藥物治療組160例。以SMD作為結局指標進行Meta分析，異質性檢驗I2=94%>50%，P<0.05，Meta分析的結果顯示SLIT治療組可顯著降低藥物的使用，SMD=-2.60， 95%CI：-3.82～-1.37，森林圖結果見圖9。

2.2.5 血清sIgE與血清sIgG4 ?血清sIgE指血清粉塵螨特異性免疫球蛋白E、血清sIgG4指血清粉塵螨特異性免疫球蛋白G4。在SLIT vs安慰劑的隨機對照研究中，各有4項RCT對血清sIgE及血清sIgG4水平分別進行了記錄，由于各研究的測量方法及測量結果單位差異較大故選用標準均數差（SMD）作為結局指標。在血清sIgE水平的Meta分析中，共納入467例受試者，其中SLIT組231例，安慰劑對照組236例。以SMD作為結局指標進行Meta分析，異質性檢驗結果為I2=74%>50%，P<0.05，Meta分析顯示SLIT組血清sIgE水平與安慰劑組無顯著差異，SMD=-0.04，95%CI：-0.46～0.37，森林圖結果見圖10。在血清sIgG4水平的Meta分析中，共納入457例受試者，其中SLIT組232例，安慰劑對照組225例。以SMD作為結局指標進行Meta分析，異質性檢驗I2=63%>50%，P<0.05，Meta分析的結果顯示SLIT組血清sIgG4水平與安慰劑組無顯著差異，SMD=0.20，95%CI：-0.15～0.55，森林圖結果見圖11。

2.3發表偏倚

在SLIT vs安慰劑的分析中，納入研究超過五個的指標有不良反應發生率、鼻癥狀評分。分別用不良反應發生率、鼻癥狀評分的指標值（RR、WMD）自然對數的標準誤（SE）為縱坐標，以效應指標值作為橫坐標，繪制漏斗圖，結果見圖12A、B，漏斗圖基本對稱，未發現明顯發表偏倚。在SLIT vs一般藥物治療的分析中，納入研究超過五個的指標有治療總有效率、鼻癥狀評分兩項。分別以總有效率、鼻癥狀評分的指標值（RR、WMD）自然對數的標準誤（SE）為縱坐標，以對應的指標值為橫坐標，繪制漏斗圖，結果見圖12C、D，漏斗圖基本對稱，未發現明顯發表偏倚。

3討論

舌下含服免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）是特異性免疫治療的一種給藥方式，由于具有有效、安全、使用較方便等優點而越來越受到重視。自1998年世界衛生組織（WHO）推薦SLIT用于治療變應性鼻炎以來，SLIT以其獨特的優勢已經成為治療變應性疾病重要的一方面。在本研究中我們選取了臨床最常見的塵螨變應原引起的變應性鼻炎作為研究對象，對其舌下免疫治療進行系統評價，在塵螨制劑舌下免疫治療變應性鼻炎的有效性方面主要的效應指標有總有效率、鼻部癥狀評分及藥物使用評分。Meta分析結果顯示與安慰劑組相比，SLIT組患者總有效率明顯高于對照組，鼻部癥狀評分顯著低于安慰劑對照組，而藥物使用評分與安慰劑組無顯著差異，由此可見SLIT對變應性鼻炎的治療效果是肯定的，可顯著緩解患者的鼻部癥狀，且并沒有增加一般藥物的使用（主要為應急使用）。Compalati E等[20]亦通過Meta分析的方式發現塵螨變應原舌下免疫治療，可降低氣道變應性疾病（變應性鼻炎、過敏性哮喘）的癥狀評分及應急藥物的使用，從而證實了塵螨制劑SLIT的有效性，這與我們的結果基本一致。在塵螨變應原SLIT與一般藥物治療組的比較中，SLIT組總有效率顯著高于對照組，鼻部癥狀評分及藥物使用評分顯著低于對照組。由此可見塵螨變應原SLIT的療效優于一般藥物治療，對減輕過敏性癥狀及減少日均藥物的使用具有重要意義，彰顯了塵螨變應原SLIT相對于一般藥物治療變應性鼻炎的優勢。

SLIT是一種經口腔黏膜給藥并逐漸實現免疫耐受的特異性免疫治療方法，相對于傳統的皮下免疫療法具有更好的耐受性，其不良反應主要表現在口腔不適及皮膚皮疹等局部較輕的反應且一般無需特殊處理即可自行緩解，極少發生嚴重的全身性的過敏反應[21]。由于目前尚缺乏標準的不良反應分級分類報告體系，因此大部分臨床研究對不良反應的報告只是描述性說明。Cox等[22]統計了66項關于SLIT的臨床研究，共包括4378例患者的1 181 654次用藥均未見嚴重的不良反應，從而說明了SLIT的安全性，而我們的Meta分析結果亦顯示與安慰劑相比，塵螨變應原SLIT無明顯增加不良反應的發生，雖與傳統藥物治療相比不良反應的發生率增加，但由于納入研究及病例數量少，穩定性差，尚缺乏說服力，且在我們的Meta分析中所有納入研究均未見嚴重全身不良反應的報道，多數不良反應均無需特殊處理，由此可見單一塵螨變應原舌下免疫治療變應性鼻炎安全可靠。

AR是由IgE介導的變態反應性炎性疾病，在SLIT治療過程中sIgE的變化方向目前尚無一致結論。Tonnel等[23]使用塵螨變應原進行為期1年的舌下免疫治療后，實驗組血清sIgE顯著降低，而Wang等[18]進行的塵螨變應原舌下免疫治療AR的隨機對照研究卻未發現實驗組血清sIgE水平在舌下免疫治療前、后及與安慰劑組相比存在差異。Radulovic S等[24]進行的一項包括各種過敏原的舌下免疫治療Meta分析結果亦顯示在SLIT治療后，與安慰劑組相比血清sIgE無顯著變化。我們的Meta分析結果也顯示經塵螨變應原舌下免疫治療后，安慰劑組與SLIT組血清sIgE無顯著差異。對于這樣的差異有研究認為SLIT治療需在2～3年之后血清sIgE才會降低[25]，各研究結果的差異可能受到SLIT時間的影響。由此我們相信對于變應性疾病，雖然血清IgE水平增高是I型變態反應性疾病發生的一個關鍵環節，但塵螨變應原SLIT是否導致sIgE水平的降低或升高則有可能受到多種因素影響，如治療時間、患者免疫狀態、環境變應原持續暴露等。鑒于各研究對slgE變化的臨床觀察結果不一致，因此目前塵螨變應原sIgE水平監測尚無法與舌下免疫治療臨床療效建立確定一致的關聯。

IgG4是IgG的一個亞型，近年來有關IgG4參與I型變態反應性疾病的研究已越來越被臨床重視。有研究顯示舌下免疫治療可提高IgG4水平，sIgG4可與sIgE競爭性結合特異性抗原，并可作為封閉抗體與B細胞、嗜堿性細胞、肥大細胞表面的低親和力的Fc受體結合，從而減少炎性細胞的活化及炎性介質的釋放[26]。雖然越來越多的研究顯示SLIT治療后sIgG4濃度增加，但不同研究間差異較大，Tonnel等[23]進行的RCT研究顯示塵螨變應原SLIT治療1年后血清sIgG4水平未見明顯變化。Bush等[12]研究發現IgG4在塵螨變應原低劑量SLIT組及安慰劑組均無明顯升高而在高劑量組卻顯著升高。亦有研究表明sIgG4水平增長與免疫治療時間呈現出一定的正相關性[27]。而我們的Meta分析結果亦顯示在與安慰劑組相比時SLIT組sIgG4增長無統計學意義。由此我們認為塵螨變應原SLIT治療過程中IgG4的升高與否可能具有時間及變應原劑量依賴性。目前對于IgG4抗體的作用機制依然不甚明了，盡管其表現出保護作用，但其升高究竟是暴露于高劑量過敏原下的繼發性反應結果還是SLIT的免疫調節結果，目前尚無一致的結論[24]。

本文對近幾年舌下含服塵螨制劑治療變應性鼻炎的隨機對照研究進行了綜合分析，對各效應指標的納入研究進行異質性檢驗可發現各研究間存在較大異質性，I2波動于53%～96%之間。這可能由于目前國內外對于舌下免疫治療缺乏一個標準的治療方案，導致各研究的納入病例標準、治療劑量、治療時間及療效評價指標及尺度不盡相同，由此造成了各研究之間較大的異質性，為綜合分析造成困難，但這是目前階段尚無法避免的。

綜合以上，我們認為塵螨變應原制劑舌下免疫治療變應性鼻炎安全有效，不但可以改善患者的主觀癥狀評價并可顯著減少一般藥物的使用量，不良反應輕，其療效優于傳統的藥物治療。血清學指標sIgE及sIgG4雖對變態反應性疾病的病理生理過程具有重要意義，但在舌下免疫治療過程中的變化方向目前尚無一致的結果，尚不足以成為預測及評估治療效果的指標，其作用及變化機制仍有待探索。由于納入研究數量及質量的問題，以上結論未來依然需要更多的高質量RCT研究加以驗證。

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（收稿日期：2019-07-12）