早產兒喂養不耐受的發生機制研究進展

劉艷紅 梁桂娟 李遠征

[摘要] 早產兒喂養不耐受是影響早產兒生長發育的一個重要原因，目前其發生機制成為研究熱點。早產兒喂養不耐受的機制可能與早產兒胃腸道發育不成熟有關，也可能與胃腸道激素如胃動素、胃泌素、血清生長激素釋放肽、血管活性腸肽、糖皮質激素等有關。早產兒喂養不耐受還與疾病因素相關，如圍生期窒息、胎盤異常、圍生期感染、呼吸系統疾病、先天性心臟病、機械通氣、早產兒胎齡、體質量、氨茶堿的應用、胃出血等是喂養不耐受發生的危險因素。

[關鍵詞] 早產兒;喂養不耐受;胃泌素;血管活性腸肽

[中圖分類號] R722.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）30-0165-04

Research progress of mechanism of feeding intolerance in premature infants

LIU Yanhong ? LIANG Guijuan ? LI Yuanzheng ? YAN Anping

Department of Neonatology， Zhengzhou People's Hospital， Zhengzhou ? 450000，China

[Abstract] Feeding intolerance in premature infants is an important factor influencing the growth and development of premature infants. At present， its mechanism has become a hot topic of research. The mechanism of feeding intolerance in premature infants may be related to the immature gastrointestinal development of premature infants， and may also be related to gastrointestinal hormones such as motilin， gastrin， serum growth hormone releasing peptide， vasoactive intestinal peptide and glucocorticoids. Feeding intolerance in premature infants is also associated with disease factors such as perinatal asphyxia， placental abnormalities， perinatal infection， respiratory disease， congenital heart disease， mechanical ventilation， gestational age of preterm infants， body weight， application of aminophylline and gastric bleeding.

[Key words] Premature infant; Feeding intolerance; Gastrin; Vasoactive intestinal peptide

隨著我國醫療技術水平的不斷提高，如新生兒新法復蘇技術、小兒機械通氣、肺表面活性物質等應用于臨床，越來越多的早產兒存活下來。有報道我國早產兒的生存率已經從30%提高到80%，即使是胎齡24周的超早產兒也有50%得以存活[1]。但早產兒由于組織器官發育不成熟，出生后往往要面臨多重生存挑戰，甚至在治療過程中出現嚴重并發癥，如新生兒呼吸窘迫綜合征、缺氧缺血性腦損傷、壞死性小腸結腸炎、敗血癥等。特別是早產兒胃腸道發育不成熟，胃腸道動力的發育較消化吸收功能發育相對遲緩，故而容易發生喂養不耐受[2]。早產兒一旦發生喂養不耐受，就會影響其內環境的穩定，進而影響生長發育; 由于腸內營養增長緩慢，會延長腸外營養的應用時間，增加腸外營養相關性膽汁淤積癥的發生;同時腸內營養的缺乏也可削弱胃腸道結構和功能的完整性，增加早產兒發生壞死性小腸結腸炎及敗血癥的風險，延長住院時間，從而增加社會及家庭經濟負擔，這對早產兒的生存和今后的生活質量造成嚴重的影響[3]。因此早產兒的喂養不耐受已經成為目前國內外新生兒科醫師關注的重點問題之一。本文將從早產兒喂養不耐受的定義、喂養不耐受的發生機制等方面進行以下綜述。

1 早產兒喂養不耐受的定義[1]

目前對于早產兒喂養不耐受尚無統一的標準。一般認為胃潴留量大于喂養量的50%，伴腹脹和（或）嘔吐，并影響腸內喂養時，考慮診斷為喂養不耐受[4-5]。國內多采用董梅等[6]的診斷標準：①喂養后多次出現嘔吐，每天超過3次;②胃殘余量超過上次喂奶量的30%;③有腹脹（24 h腹圍增加>1.5 cm且伴有腸形）;④胃內有咖啡色樣物;⑤生后第2周末喂奶量<8 mL/（kg·次）;⑥治療過程中被禁食>2次，出現上述任何一項即可診斷早產兒喂養不耐受。2003年美國兒科學會制定了新生兒喂養不耐受的定義[7]，包括以下任意一項者可以診斷：①嚴重的腹部膨脹或變色;②有腸穿孔征象;③明顯血便;④胃潴留量≥間隔喂養2～3次總量的25%～50%; ⑤出現膽汁返流或嘔吐;⑥存在嚴重的呼吸暫?；蛐膭舆^緩;⑦嚴重的心肺功能不全。所以喂養不耐受指南的統一將加強喂養實踐的一致性。

2 早產兒喂養不耐受的發生機制

2.1 早產兒胃腸道功能不成熟

早產兒的胃腸道神經、肌肉、激素受體等均未發育成熟， 胃腸道功能也沒有成熟，胃腸道動力相對較差。胃腸道的解剖發育大部分在胎齡20周時已經完成，但胃腸管道的延長及微絨毛吸收面積的增加一直持續至孕晚期。有研究發現胎齡小于28周的早產兒腸蠕動比較緩慢，到27～30周腸蠕動仍是無序的，小腸多呈低幅無規律地收縮，幾乎沒有推進活動;隨著胎齡的增長，早產兒腸道蠕動的頻率、振幅與時間增加，并能向下移行。胎齡33～34周時消化間期移行運動復合波才會出現，足月時方出現清晰的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相移行運動復合波[8]。早產兒的胃排空速度與足月兒相比要慢的多，容易出現胃潴留。極早產兒生后數天內胃酸分泌受限，腸激酶的活性也減少。胎齡24周的早產兒才開始分泌蛋白酶，腸激酶活性約為足月兒的25%，故限制了蛋白質的消化。胎齡32周末開始分泌胃酸，小于32周的早產兒的胃酸分泌是非常少的。早產兒肝內膽汁酸的合成與回腸內膽汁酸的重吸收率均很低，十二指腸內的膽汁酸濃度亦很低，均可影響脂肪的吸收。胎齡34周的早產兒乳糖酶活性僅為足月兒的30%[9]。

研究認為胎齡24周的早產兒才具有吸吮功能;胎齡28周時有吸吮和吞咽能力，但不協調;胎齡32～34周以上才具有協調吸吮及吞咽的能力[10]。早產兒結腸動力不成熟，容易出現胎糞延遲排出。另外，早產兒的胎糞成分與足月兒不同，胎糞較黏稠，易積聚在乙狀結腸及直腸內，阻塞腸腔，難以排出，引起腸道功能障礙，甚至持續腸梗阻。胎齡第4周胃腸道神經系統的形態才開始發生，胎齡8～9周時才形成肌層神經叢，胎齡10～13周始形成黏膜下神經叢，胎齡12～14周直腸內神經叢發育完成。胎齡25周時才能檢測到胃腸道運動的信號，到胎齡26周時腸內神經與效應器的聯系才完成[11]。故胎齡越小，胃腸道功能發育越不成熟，喂養不耐受的發生率就越高。還有研究表明小于胎齡的早產兒發生喂養不耐受的機率更高[12]。超低出生體重兒在開始喂養時容易發生喂養不耐受，有研究報道喂養不耐受發生率達50% 以上[13]。

研究還發現早產兒腸上皮細胞連接不緊密，胃腸道生理屏障作用減弱，允許一些大分子尤其是細菌通過，增加了腸道感染的機會，導致胃腸功能紊亂，從而引起喂養不耐受[14]。Lee SJ等[15]研究認為早產兒腸道菌群種類少，容易遭受致病菌的攻擊，造成體內已定植的菌群失調，導致胃腸道生物屏障功能失調而發生喂養不耐受。還有研究認為，早產兒的免疫功能低下，對病原體免疫力不足，容易發生喂養不耐受[16]。

2.2 胃腸激素影響

目前已有許多學者研究發現胃動素（Motilin，MOT）、胃泌素（Gastrin，GAS）等胃腸激素可能與喂養不耐受的發生有關[17]。MOT和GAS是調節胃腸功能的重要激素，可反映胃腸道的動力功能。早產兒胃腸神經調節功能發育尚不完善，內分泌細胞發育也不成熟，易出現胃腸激素分泌不足，導致胃腸動力功能低下。有研究發現[18]新生兒出生時MOT和GAS水平隨著胎齡的增加而逐漸升高，足月兒MOT和GAS水平明顯高于早產兒，有顯著差異。國內研究[19]結果顯示：①喂奶前及生后第7天空腹血漿MOT、GAS比較，胎齡<37周組明顯低于胎齡≥37周組（P<0.05），且隨著胎齡、日齡、奶量的增加而上升;②生后空腹血中MOT、GAS的濃度比較，喂養不耐受組MOT、GAS的濃度比較，胎齡<37周者明顯低于胎齡≥37周者（P<0.05）。由此可以看出，早產兒MOT、GAS水平低可能是影響胃腸道動力發育的一個重要原因，從而導致早產兒出現喂養不耐受。

由日本科學家Kojima M等[20]從大鼠胃黏膜細胞中分離純化而來的胃腸激素-血清生長激素釋放肽（Ghrelin）為生長激素促分泌素受體的內源性配體。Ghrelin是由28個氨基酸組成的小分子多肽，由胃黏膜內分泌細胞（主要為X/A樣細胞）分泌，在下丘腦、小腸、胰臟等處均有少量分泌，通過內分泌或旁分泌形式作用于受體。Ghrelin生物學作用十分廣泛，可調節胃動力和胃酸分泌，從而發揮胃黏膜保護作用[21]。研究發現[22]Ghrelin與極低出生體重早產兒喂養不耐受的發生發展具有密切相關性。喂養不耐受組Ghrelin水平明顯低于喂養耐受組。還有研究發現[23]母乳中存在Ghrelin，這可能與母乳喂養兒較少發生喂養不耐受和壞死性小腸結腸炎有關。

血管活性腸肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）是一種胃腸神經肽類物質，在消化道廣泛分布，對消化道的發育、運動、內分泌等有著廣泛的調節作用[24]。研究發現VIP最早出現于人的胚胎第10周，最早是在肌間神經叢分泌，在胚胎期有促進消化道上皮細胞生長的作用，調節胃腸道黏膜上皮細胞的增殖分化;妊娠第25～30周時主要由黏膜下神經叢分泌，此時激素主要調節位于黏膜下層腺細胞的分泌[25]。在以后的發育過程中VIP逐漸升高，到足月出生時已與成人水平相當[26]。研究發現喂養不耐受的早產兒血清VIP水平明顯低于對照組，但隨生后日齡逐漸升高，并與腸內營養量呈正相關，胎齡越小VIP水平越低[27]。

目前已證實糖皮質激素對促進胎兒器官的發育和成熟具有重要作用[28]。糖皮質激素可以促進胃、腸、肝、肺、腎等器官的發育。研究發現[29]產前應用糖皮質激素的早產兒喂養不耐受發生率明顯低于未用糖皮質激素者。產前應用糖皮質激素的早產兒出生后給予腸內喂養，血漿胃動素水平明顯升高，胃腸道蠕動增強，胃腸道激素分泌增加，從而降低喂養不耐受發生率。

2.3疾病因素

大量研究表明早產兒喂養不耐受還與許多疾病因素相關，如圍生期窒息、圍生期感染、胎盤異常、呼吸系統疾病，如呼吸窘迫綜合征、肺出血、肺部感染、機械通氣、先天性心臟病等。腸內喂養建立過程中或已建立腸內喂養后容易發生感染和壞死性小腸結腸炎。而產前糖皮質激素的應用及生后早期開奶等可能是喂養不耐受的保護性因素[30，31]。研究發現伴有大動脈導管未閉的早產兒發生喂養不耐受的機率增加[32]。研究還發現[33]早產兒胎齡、體質量、1分鐘Apgar評分、宮內窘迫、氨茶堿的應用、胃出血等為早產兒喂養不耐受的相關因素。而胃出血、應用氨茶堿為早產兒喂養不耐受發生的獨立危險因素。Bora R等[34]研究發現臍動脈舒張末期無血流和低血糖是喂養不耐受的獨立危險因素，進食后60 min內連續的腸系膜上動脈血流監測可能幫助鑒別哪些早產兒容易發生喂養不耐受。此外，牛奶蛋白不耐受、宮內胎兒生長受限（Fetal growth restriction，FGR）的早產兒也容易發生喂養不耐受。FGR的早產兒出生后數日持續存在腸系膜上動脈血流速度慢，而影響腸道循環功能，是引起FGR的早產兒發生喂養不耐受的重要原因[35]。

早產兒各個臟器均未發育成熟，易發生各種危險，尤其是胃腸道喂養耐受方面更要高度關注。喂養是早產兒特別是超低出生體重兒必須經過的一關，是早產兒早期營養管理中難以控制的變量。喂養不耐受反復發生會影響患兒體質量的增長，出現體格發育落后。胃腸道功能是評價新生兒危重病例的一個重要指標。所以要正確認識早產兒的胃腸道功能，盡量避免喂養不耐受的發生，同時去除喂養不耐受的誘因，盡早發現喂養不耐受。喂養不耐受一旦發生積極給予治療，從而提高早產兒的生存質量，具有重要的臨床價值。

3 問題及展望

目前，隨著早產兒救治技術的提高，早產兒成活率也逐年上升，那么早產兒特別是極低出生體重兒的營養及以后的生長發育是新生兒科醫師所面臨的一個重要問題。體格發育落后會影響遠期智力發育，影響早產兒的生存質量及生活質量?？傮w來說，早產兒喂養不耐受的發生機制及預防治療仍是新生兒科醫師面臨的一大難題，其發生與早產兒自身及外因等多重因素有關，沒有一個明確原因。目前迫切需要一個確切的早產兒喂養不耐受的診療指南來指導新生兒科醫生的臨床診療。

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（收稿日期：2019-03-28）