新型手性硫脲的合成與表征

王建玲，馬志偉

(河南牧業經濟學院，河南 鄭州 450046)

自上世紀70年代脯氨酸被成功用于催化分子內不對稱Aldol反應以來，2000年，Barbas等人又報道了分子間的直接不對稱Aldol反應。這些較早的不對稱催化方法，不僅為手性合成提供了一種簡便的方法，同時吸引了眾多化學工作者將有機小分子化合物作為催化劑的研究興趣。

盡管脯氨酸在大多反應中表現出了優異的不對稱催化性能，但其自身的缺點也是不容忽視的。例如，有一些傳統有機溶劑中，脯氨酸的溶解性能較差，從而影響其發揮作用；再如，以平面芳香醛為底物的直接不對稱Aldol反應中，選擇性較差等。因此，為了提高反應活性、立體選擇性和底物的適用范圍，化學工作者們在開創脯氨酸類似物方面做了大量工作。

硫脲類化合物最初主要用于分子識別領域。近些年來，由于其優秀的氫鍵代體結構，被引入催化劑分子中，并發揮了不錯的效果。

為了使某一催化劑的作用更加優秀，有時合適的添加劑或共催化化合物可以起到至關重要的作用。例如，已有文獻報導的脯氨酸催化的直接不對稱Aldol反應中，少量水的加入，可以明顯加快反應速率，并提高產物的對映選擇性。

為此，我們考慮將脯氨酸與新型手性硫脲聯合起來，共同來催化反應。一方面，硫脲的加入，可以改變脯氨酸的溶解性和反應活性；另一方面，通過二者之間的氫鍵作用，可以在反應過渡態中，更好地發揮催化劑的作用，從而提高產物的對映選擇性。新型手性硫脲的合成路線如圖1所示。

圖1 新型手性硫脲的合成路線

1 主要儀器

XT5A顯微熔點儀、Bruker DPX 400(400MHz)型超導核磁共振儀(內標為TMS)、Thermo Nicolet IR200型紅外光譜儀(KBr壓片)、Waters Micromass Q-Tof MicroTM高分辨質譜儀(電噴霧離子源)、Labtech-2006型高效液相色譜儀。

2 化合物的合成與表征

將天然產物甜菊糖的水解產物異斯特維醇(化合物1)10 g、氫氧化鉀2 g、溴乙烷2 mL加入DMSO(70 mL)中。室溫條件下攪拌反應過夜。加入500 mL冰水稀釋、攪拌、過濾得粗品，經柱層析分離后得白色固體純品化合物2。產率92%；熔點125.0～126.8℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 0.76 (s,3H),0.83～1.06 (m,4H),1.17 (s,3H),1.21 (s,3H),1.25 (t,J = 7.2 Hz,3H),1.39～1.46 (m,5H),1.57～1.87 (m,8H),1.98 (m,1H),2.16 (m,1H),2.95 (m,1H),4.09 (q,J = 7.2 Hz,2H); IR (KBr,cm-1): ν 1145,1450,1729,2846,2925,2956; HR-MS (m/z): calcd.for C22H34O3Na[M+Na]+369.2406,found 369.2404。

將化合物2(0.34 g,1 mmol)、鹽酸羥胺(0.10 g,1.5 mmol)和碳酸氫鈉(0.13 g,1.5 mmol)加入乙醇(25 mL)中，加熱回流反應2 h。減壓蒸除溶劑后，乙酸乙酯萃取，有機相經干燥、過濾、濃縮后得白色固體產品即化合物3。可不經純化，直接用于下步反應。白色固體，產率96%；熔點42.2～44.0℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 0.76 (s,3H),0.83～1.08 (m,4H),1.09 (s,3H),1.17 (s,3H),1.19～1.22 (m,2H),1.25 (t,J = 7.1 Hz,3H),1.38～1.47 (m,4H),1.56～1.89 (m,7H),2.01 (m,1H),2.16 (m,1H),2.96 (m,1H),4.07 (m,2H); IR (KBr,cm-1): ν 574,721,791,848,928,1027,1096,1151,1178,1232,1298,1319,1376,1449,1722,2846,2938,3305; HR-MS (m/z): calcd.for C22H35NO3Na [M+Na]+384.2515,found 384.2514。

將化合物3(3.61 g,10 mmol)、三氧化鉬(2.19 g,15 mmol)加入甲醇(30 mL)中，而后在冰浴條件下，向體系中分批加入硼氫化鈉(1.90 g,50 mmol)，加畢，室溫條件下攪拌反應過夜。過濾，濾液用二氯甲烷萃取，有機相經干燥、過濾、濃縮后得白色固體產品即化合物4。可不經純化，直接用于下步反應。白色固體，收率77%；熔點186.5～188.0℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 0.72 (s,3H),0.83 (s,3H),0.96～1.05 (m,4H),1.15 (s,3H),1.24 (t,J = 7.2Hz,3H),1.30～1.35 (m,6H),1.55～1.80 (m,9H),2.13-2.17 (m,1H),2.86～2.90 (m,1H),4.05～4.10 (m,2H); 13C NMR (CDCl3): δ 13.2,14.0,18.8,20.4,21.6,24.8,28.8,33.2,38.1,40.1,41.4,41.6,41.7,42.8,43.5,55.6,56.4,57.0,59.7,61.0,177.4,178.1; IR (KBr,cm-1): 1047,1093,1150,1176,1230,1373,1450,1660,1721,2844,2938,3354; HR-MS (m/z): calcd.for C29H43N2O6[M+H]+348.2903,found 348.2902。

將化合物4(0.35 g,1.0 mmol)、異硫氰酸苯酯(0.14 g,1.0 mmol)加入二氯甲烷(20 mL)中，室溫條件下攪拌反應過夜。將體系濃縮得粗品，經柱層析分離后得白色固體純品化合物5。白色固體，收率94%；熔點93.5～94.6℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3,TMS): δ 0.63 (s,3H),0.80 (dt,J = 13.2,4.0 Hz,1H),0.91 (s,3H),0.94～1.05 (m,4H),1.14 (s,3H),1.22～1.27 (m,5H),1.30～1.45 (m,4H),1.50～1.65 (m,5H),1.76～1.80 (m,2H),2.05 (t,J = 12.8 Hz,2H),2.13 (d,J = 14.2 Hz,1H),4.01～4.14 (m,2H),4.44 (s,1H),6.24 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.21 (d,J = 8.0 Hz,2H),7.31 (t,J = 7.2 Hz,1H),7.44 (t,J = 4.0 Hz,2H),7.84 (s,1H); 13C NMR(100 MHz,CHCl3): δ 13.3,14.1,14.2,18.8,284.9,28.8,34.7,37.9,38.0,39.9,40.9,43.6,55.4,60.0,60.4,62.5,125.0,127.2,130.1,136.3,177.5,180.6; IR (KBr,cm-1): ν 696,751,1027,1095,1152,1180,1237,1308,1450,1497,1528,1598,1719,2846,2940,3293,3386; calcd.for C29H43N2O2S [M+H]+: 483.3045,found 483.3044。

3 新型硫脲(化合物5)與脯氨酸催化的2-硝基苯甲醛與環己酮的直接不對稱Aldol反應

將脯氨酸(0.025 mmol,2.9mg)，硫脲5(0.025 mmol,12.1mg)和1.8 mL正乙烷加入反應瓶中，而后加入環己酮(4 mmol,0.4 mL)，室溫攪拌15 min后，加入2-硝基苯甲醛(0.25 mmol)，室溫攪拌反應2天。反應結束后，在體系中加飽和食鹽水，而后用乙酸乙酯萃取。合并有機相后，用飽和食鹽水洗滌，干燥后，過濾、濃縮得粗品。經薄層色譜分離得目標產物。

液相分離條件為：HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H,UV 254,i-PrOH/Hexane = 5/95,flow rate 1.0 mL/min,tR 17 min (major),tR 21 min (minor).

結果為：產率85%，dr值(anti/syn)為64/36，ee值為60%。

4 結論

本文成功合成了一個未見文獻報道的新型手性硫脲化合物5。合成方法簡便，且目標產物收率高。此硫脲可與脯氨酸一周催化芳香醛和環己酮的直接不對稱Aldol反應，所得加成產物具有較高的收率，但非對映選擇性和對映選擇性結果不理想。對此催化體系的優化及目標催化劑在其他反應中的應用探索工作仍在進行中。