阿曲生坦關鍵中間體的合成研究

張立穎，劉旭亮，石 軍

(1.山東理工大學，山東 淄博 255049；2.山東新華制藥股份有限公司，山東 淄博 255086)

阿曲生坦是一種新型抗腫瘤藥，選擇性內皮素ETA受體拮抗劑。用于治療高血壓、腦缺血、糖尿病性神經痛、過敏性哮喘和腎衰竭等。同時作為一種新型的抗腫瘤藥，能明顯延遲腫瘤的發展，抑制前列腺癌骨轉移的成骨細胞的增殖[1]。其結構式如下：

阿曲生坦的合成[2-3]一般采用 (2R，3R，4S)-4-(1，3-苯并二氧戊環-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(7)與2-溴-N,N-二正丁基乙酰胺縮合制得阿曲生坦(1)[3]。本文以胡椒醛(2)為起始原料，經硝化、還原、折分制得其關鍵中間體(7)。

圖1 5-[(1E)-2-硝基苯乙烯]- 1,3-苯并二茂(3)合成路線

圖2 3-氧-3-(4-甲氧基)苯基丙酸乙酯(5)合成路線

圖3 (2R，3R，4S)-4-(1，3-苯并二氧戊環-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(7)合成路線

1 試劑與儀器

S312-40型恒速攪拌器；胡椒醛(南京復興生物科技有限公司)；4-甲氧基苯乙酮(5A Pharmatech Co.,Ltd)；其他為國產分析純試劑。

2 試驗部分

2.1 中間體(3)的制備

中間體2(胡椒醛)15.2 g中加入乙酸銨13.4 g、乙酸45 g和硝基甲烷18.4 g中，攪拌均勻，加熱至80℃攪拌反應10 h，冷卻至室溫，過濾，用少量乙酸和水洗滌，氮氣保護下真空50℃干燥2 d得中間體3(5-[(1E)-2-硝基苯乙烯]- 1,3-苯并二茂)13.4 g。

2.2 中間體(5)的制備

甲苯15.2 g、叔戊醇鉀50.0 g混合物冷卻至5℃，加入4-甲氧基苯乙酮(4)6.8 g和碳酸二乙酯6.4 g，緩慢升溫至60℃保溫8 h，冷卻至室溫用乙酸和水萃取，分離有機層，用5%的碳酸鈉溶液洗滌，減壓濃縮得中間體5，約15.4 g。

2.3 中間體(7)的制備

中間體3約12.4 g和中間體5約13.9 g加入THF90 g中，冷卻至15℃以下，分兩次加入乙醇鈉2.0 mg，在25℃時攪拌反應3 h，濃縮得中間體6約25.5 g。

中間體6約24.5 g加入THF12 mL中，加入催化劑雷尼鎳12.0 g和乙酸1.6 mL，攪拌下通入H2(4atm)2 h，再加入三氟乙酸在13.6atm下繼續攪拌反應2 h，濾除催化劑后用甲醇60 mL洗滌，濾液中約含38 g混旋物，加120 mL THF濃縮至60 mL，用80 g/L的NaOH溶液30 mL中和，加水120 mL稀釋后乙酸乙酯240 ml萃取兩次，濃縮得萃取物9.5 g。

萃取物中加入乙醇50 mL再濃縮至20 mL，加入乙醇鈉0.8 g，加熱至75℃進行反應，HPLC檢測反應終點(中間體6低于3%)后濃縮，濃縮物中加入乙酸異丙酯100 mL，先用水2×35 mL洗滌，然后用0.25 mol/L磷酸2×100 mL萃取，萃取物加入乙酸乙酯50 mL中并且用碳酸氫鈉中和至pH值至7，分離有機相，加入乙腈20 mL和扁桃酸2.26 g，攪拌16 h使溶解，冷卻至0℃，繼續攪拌5 h后過濾，濾出物氮氣保護下50℃干燥24 h，加入乙酸乙酯中用5%的碳酸氫鈉中和得到中間體7約2.1 g。中間體7與2-溴-N,N-二正丁基乙酰胺縮合制得阿曲生坦(1)，純度大于98.5%。