3-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯工藝的研究

2019-12-25 09:16:32徐劍鋒黃忠林

山東化工 2019年23期

徐劍鋒，曾淼，黃忠林

(蘇州開元民生科技股份有限公司，江蘇蘇州 215006)

近半個世紀以來，喹諾酮類藥物已經迅速發展成為臨床最常用的抗感染藥物[1]，主要包括環丙沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星等[2]。期間，經過四代的發展，抗菌作用得到不斷加強，市場需求逐年增加[3]。

N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯是喹諾酮類藥物主環合成的重要中間體[4]，使用N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯合成主環步驟少，收率高[5]。目前國內外報道的合成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯路線主要有如下幾種：(1)羥醛縮合法[6-8]：以甲酸乙酯和乙酸乙酯為原料，在鈉氫作用下生成甲酰乙酸乙酯鈉鹽，再與二甲胺反應得到目標產物。該工藝存在甲酸乙酯沸點低，損耗大。鈉氫中礦物油在產品中有殘留影響產品質量等缺陷；(2)硫酸二乙酯法：以硫酸二乙酯與DMF作為原料反應生成絡合物，絡合物再與丙二酸二乙酯反應制得目標產物。該工藝使用具有毒性的硫酸二乙酯作為原料，且每步收率較低，不具有工業生產價值；(3)乙氧乙炔法：以乙氧乙炔和DMF為原料，在三氟化硼酸酯的催化作用下生成目標產物。該工藝原料乙氧乙炔市場上不易采購，且反應收率很低，所以該工藝沒有工業化前景；(4)一氧化碳高壓合成法：以一氧化碳和乙酸乙酯為原料，在乙醇鈉作用下高壓反應生成甲酰乙酸乙酯鈉鹽，再與二甲胺鹽酸鹽反應得到目標產物。該工藝原料易得，價格低廉，整個工藝簡單、三廢少，具有產業化價值。

現有文獻報道一氧化碳高壓合成法整體收率不高，操作繁瑣，本文對該工藝進行進一步研究優化，中間產物不需要作進一步分離，將整體收率提高至75%。

1 實驗部分

1.1 原料

一氧化碳：取自金宏氣體股份有限公司；無水乙醇：取自常州市啟迪化工有限公司；乙酸乙酯：取自臨沂市金沂蒙生物科技有限公司；甲苯：取自無錫源之泉化工產品有限公司；金屬鈉：取自內蒙古蘭太實業股份有限公司泰達制鈉分公司；二甲胺鹽酸鹽水溶液：取自安陽九天精細化工有限責任公司。

1.2 儀器

旋轉蒸發器，鞏義市予華儀器有限公司；智能數顯恒溫水油浴鍋，上海一科儀器有限公司；精密定時電動攪拌器，江蘇中大儀器科技有限公司；GSH-1L高壓反應釜，威海朝陽化工機械有限公司；GC-2014氣相色譜儀，日本島津；ET08卡爾費休水分儀，梅特勒-托利多；BSA3202S電子天平，德國賽多利斯；Bruker-400MHz核磁共振儀器。

1.3 實驗方法

反應方程式如下：

1.3.1 乙醇鈉甲苯懸濁液的合成

將100 g甲苯和14 g金屬鈉置于一帶機械攪拌，滴液漏斗，溫度計，冷凝管和干燥管的500 mL四口燒瓶中，同時將70 g甲苯和30.8 g無水乙醇混合均勻后置于滴液漏斗中。將反應瓶中的物料在攪拌下加熱至100～105℃，此時金屬鈉呈熔融狀態，然后將滴液漏斗中的物料在2 h內滴加到燒瓶中，滴加完畢后在100～105℃攪拌30 min左右，常壓蒸去多余的乙醇，氮氣保護下降至室溫，得到乙醇鈉甲苯懸濁液。

1.3.2 甲酰乙酸乙酯鈉鹽的合成

將乙醇鈉甲苯懸濁液轉入高壓釜中，補加25 g甲苯，然后加入80 g乙酸乙酯。裝置安裝完畢后用通入一氧化碳壓力升至2.0 MPa，然后開始升溫，溫度升至65℃時將壓力進一步升至2.4～2.6 MPa，反應開始，控制反應溫度65～75℃，壓力24～26 MPa，轉速340～350 r/min，4 h后反應結束，關閉一氧化碳總閥門并開始降溫，待溫度降至20℃以下時，緩慢放空并打開反應釜得到甲酰乙酸乙酯鈉鹽的甲苯懸濁液。

1.3.3 N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成

將甲酰乙酸乙酯鈉鹽甲苯懸濁液勻速地加至170 g濃度為35%的二甲胺鹽酸鹽水溶液中，并在20～25℃攪拌反應3 h，分出有機相，脫溶得到粗品后減壓蒸餾，得到淡黃色油狀液體65.4 g(bp：89～91℃，13.3pa)，收率75%，1HNMR(CDCl3,400 MHz)(ppm): 1.25(t,3H,C-CH3)； 2.88(S,6H,2N-CH3)；4.13(q,2H,CH2)； 4.48(d,1H,CO-CH)； 7.43(d,1H,N-CH)。

以SE30為氣相柱，柱溫從40℃開始，每分鐘10℃程序升溫至280℃，進樣器270℃，檢測器290℃的GC條件下，產品保留時間為21.23 min，測得產品GC純度為99.3%。