靶向藥物赫賽汀聯合化療治療晚期乳腺癌的臨床療效

董延琥 羅代平

乳腺癌是因乳房腺上皮細胞遭受致癌因子侵襲而引發的基因突變，進而造成細胞無限增殖[1]。臨床結果統計顯示，每年乳腺癌的死亡率呈逐年增加的態勢，高達45萬人[2]。近年來，研究發現，乳腺癌若能早期及時接受治療，則可以獲得相對穩定的預后；但是，大多數患者就診時已屬于癌癥晚期，失去了手術治療的時機，因此化療成為患者的首選治療方案[3]。由于化療沒有特異性，在殺死腫瘤細胞的同時會殺死機體正常細胞。分子靶向治療技術的發展彌補了化療的缺點，其通過選擇性的殺死癌細胞并減少對正常細胞的損傷。臨床上常用的靶向藥物是赫賽汀。赫賽汀屬于人源化重組DNA單克隆抗體，通過對HER2選擇性，提高HER2的附著性，進而抑制表皮因子附著HER2，達到抑制癌細胞增殖生長的目的。聯合用藥方案的提出擴展了用藥思維，研究發現赫賽汀聯合化療能提高對晚期乳腺癌患者的治療效果[4]。我院為了驗證靶向藥物赫賽汀聯合化療的治療效果進行了相關研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月至2017年12月收治的62例晚期乳腺癌患者，并按隨機數字法均分為對照組(31例)和觀察組(31例)。對照組年齡46～70歲，平均年齡(58.26±7.18)歲；病程3個月～4年，平均病程(2.16±0.37)年；其中Ⅲ期20例，Ⅳ期11例。觀察組年齡45～70歲，平均年齡(58.16±7.23)歲；病程3個月～4年，平均病程(2.23±0.35)年；其中Ⅲ期19例，Ⅳ期12例。2組患者的一般資料無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

入選標準：患者均經細胞病理學或組織學確診為晚期乳腺癌；無既往化療史，預計生存期>3個月；患者有明確的病灶評價標準；患者的心、肝、腎功能均正常。

排除標準：合并血栓史的患者；年齡>70歲的患者；不能積極配合治療的患者；卡氏評分<60分的患者；臨床資料不完整的患者。

1.2 治療方法

對照組采用化療方案治療；觀察組采用靶向藥物赫賽汀聯合化療方案治療。

化療方案：取0.1 g卡鉑與5%葡萄糖注射液混合配制成10 mg/ml的混合液，然后加入500 ml 5%的葡萄糖注射液混合均勻，300 mg/m2靜脈滴注；多西他賽注射液靜脈注射(75 mg/m2)。3周為1個療程，堅持治療4個療程。

觀察組在采用化療方案治療的基礎上聯合靶向藥物赫賽汀，首次負荷劑量為4 mg/kg，第2次和以后的劑量維持在2 mg/kg，加入250 ml 0.9%的生理鹽水中，立即進行靜脈滴注，3周靜脈滴注1次，連續滴注4次。

1.3 觀察指標

療效評價標準[5]：顯效，病灶完全消失，且不出現病灶反應；有效，病灶縮小幅度>30%，毒副作用不明顯；穩定，病灶減少不大于30%或病灶增幅<20%，毒副作用不明顯；進展，病灶惡化不小于20%，有明顯的毒副作用。有效率=顯效率+有效率。

血清炎癥因子測定：采集患者空腹血液5 ml，離心分離的上層血清備用，采用酶聯免疫吸附法檢測乳腺癌患者治療前、治療后(4個療程)血清炎癥因子白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及C反應蛋白(CRP)水平，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書，取待測標準樣品梯度稀釋，加樣，在37 ℃下培養30 min，配液稀釋20倍，洗滌，加酶，在37 ℃下培養，加入顯色劑顯色，然后測定。

采用流式細胞儀分析乳腺癌患者的T淋巴細胞表達情況，統計患者的不良反應發生率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 對比2組患者的臨床療效

觀察組的臨床有效率為90.32%(28/31)，明顯高于對照組臨床有效率77.42%(24/31)，差異有統計學意義(χ2=2.731，P<0.05)。見表1。

表1 對比2組患者的臨床療效(例，%)

2.2 對比2組患者治療前后血清炎癥因子水平

治療前，2組患者的血清炎癥因子IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α及CRP無明顯差異(P>0.05)；治療后，2組患者的血清炎癥因子水平較治療前均明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后對照組和觀察組IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α及CRP水平相比，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 對比2組患者治療前后血清炎癥因子水平

注：a為與同組治療前對比，P<0.05；b為與對照組比較，P<0.05。

2.3 對比2組患者T淋巴細胞水平

治療前，2組患者的T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+無明顯差別(P>0.05)。治療后，對照組的CD8+及CD4+/CD8+無明顯變化；觀察組的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+淋巴細胞水平均明顯改善；組間對比，2組患者的CD8+及CD4+/CD8+淋巴細胞水平有明顯差異，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

注：a為與同組治療前對比，P<0.05；b為與對照組比較，P<0.05。

2.4 對比2組患者治療的安全性

治療期間，觀察組出現惡心嘔吐2例，神經毒性1例，白細胞減少1例，肝功能異常1例；對照組出現白細胞減少3例，肝功能異常3例，神經毒性1例，惡心嘔吐1例。觀察組和對照組不良反應總發生率分別為16.13%(5/31)和25.81%(8/31)，差異有統計學意義(χ2=1.37,P<0.05)。

3 討論

乳腺癌是女性發病率較高的惡性腫瘤，近年來，腫瘤的發病群體呈年輕化態勢，嚴重危害女性健康。晚期乳腺癌細胞擴散和遠處轉移，導致致死風險明顯提高[5-6]。腫瘤的發生發展與機體的免疫功能有密切關系，尤其是T淋巴細胞的表達狀況。T淋巴細胞有很多亞型，CD8+淋巴細胞(又稱殺手T細胞)，可以殺死產生特殊抗原反應的目標細胞；CD4+淋巴細胞(又稱T輔助細胞)，它可以增生擴散來激活其它類型的產生直接免疫反應的免疫細胞；CD3+淋巴細胞，它可以調節機體免疫反應。當機體遇到腫瘤細胞襲擊時，破壞免疫系統，同時影響患者炎癥因子水平[7]。炎癥因子的參與能誘導基因突變、加快腫瘤細胞增殖等，其中IL-2能有效調節機體免疫功能；IL-6含量與腫瘤血管的生成及腫瘤活性呈正相關。TNF-α是一種可以促進T細胞產生炎癥因子，進而促進炎癥反應的發生。CRP是白細胞介素6的調節下由肝臟產生并分泌的一種蛋白質[8]。

臨床上，治療晚期乳腺癌的常用方法是化療，但化療是全身性用藥，在殺死癌癥細胞的同時也會傷及正常細胞，引發對肝腎臟損傷及導致抵抗力下降等，影響患者治療的信心[9]。研究表明，在治療乳腺癌的過程中，聯合靶向藥物用藥，能有效提高患者的治療效果，如常用的靶向藥物赫賽汀，常被應用于HER2過量表達的乳腺癌的輔助治療[10]。HER2為一種原癌基因，能發揮酪氨酸激酶活性。HER2基因的無限增殖促進腫瘤細胞表面的HER2蛋白過量表達，激活腫瘤細胞下游通道活性。赫賽汀為人源化的重組抗HER2抗體，其能夠選擇性地作用于HER2的細胞外部分，阻斷HER2的信號通路，減弱細胞膜HER2蛋白濃度，加速蛋白質分解，進而抑制癌細胞的增長及誘導癌細胞凋亡，達到抗癌的效果[11]。

靶向藥物赫賽汀聯合化療，能減少對正常細胞的傷害，減輕炎癥反應，保護機體免疫能力免受化療的損傷[12]。免疫細胞能夠幫助清除隱匿的癌細胞，進一步降低患者治療后的炎性反應。炎癥反應主要與自由基的生成有關，靶向藥物的引入可減弱氧化應激反應，進一步調節炎性因子IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α及CRP的合成，從而提高治療效果[13]。

本研究證明，觀察組的臨床療效90.32%(28/31)，明顯高于對照組臨床療效77.42%(24/31)。這說明，單一的化療難以達到穩定的治療效果，且易發生轉移[14]。治療后，2組患者的血清因子均明顯改善。治療后對照組和觀察組IL-2分別為(22.19±1.79)和(26.48±1.81)ng/ml，IL-6分別為(52.18±4.7)和(37.19±4.37)μg/ml，IL-10分別為(7.47±0.82)和(11.43±1.09)ng/ml，TNF-α分別為(146.39±6.27)和(69.52±4.16)μg/ml，CRP分別為(59.23±5.19)和(26.52±3.18)mg/l。治療后，對照組的CD8+及CD4+/CD8+淋巴細胞水平無明顯變化；觀察組的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+淋巴細胞水平均明顯改善；組間對比，2組患者的CD8+及CD4+/CD8+淋巴細胞水平有明顯差異，這表明赫賽汀能有效控制腫瘤進展，有效減輕化療對機體的自身免疫功能的損傷，抑制炎性因子。觀察組和對照組不良反應總發生率分別為16.13%(5/31)和25.81%(8/31)，差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，靶向藥物赫賽汀聯合化療治療晚期乳腺癌，能明顯提高乳腺癌的治療效果，保護患者機體免疫功能，調節患者炎性反應，值得臨床借鑒推廣。