脾多肽注射液聯(lián)合術后化療對三陰性乳腺癌患者臨床療效的研究

白向東 郝雅婷 張欣雪 賀 強

(1.山西省腫瘤醫(yī)院乳腺三科，太原 030013；2.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院普外科，北京100020)

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是一種雌激素受體(estrogen receptor，ER)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)均呈陰性的高度異質性的乳腺癌[1]，其占乳腺癌的15%左右，與其他分子亞型的乳腺癌(LuminaA型、LuminaB型、her-2型)相比，各種內分泌治療或者激素阻斷療法(如他莫昔芬或芳香酶抑制劑)及her-2靶向治療的效果均不理想[2]。迄今為止國內外還沒有針對其有效的分子靶向治療藥物可供使用。目前臨床上采用的治療方法多為有很多局限性的細胞毒性療法[3]。而大量的臨床研究數(shù)據(jù)[3-6]表明，細胞毒性療法會對患者免疫功能產生嚴重影響。因此如何減輕細胞毒性療法對免疫功能的影響，成為如今研究的熱點。脾多肽(lienal polypeptide injection，LPI)是一種具有天然活性的小分子多肽，提取自動物脾臟，能有效抑制腫瘤的生長，調節(jié)機體免疫功能。在臨床中，一般在化學藥物治療(以下簡稱化療)的基礎上加入脾多肽注射液來治療三陰性乳腺癌患者，從而觀察患者的免疫功能及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年12月期間在山西省腫瘤醫(yī)院經(jīng)過病理診斷確診為三陰性乳腺癌的患者(即ER陰性、PR陰性、HER2陰性)，所有患者均于2014年1月至2017年12月期間接受過乳腺癌改良根治術或乳腺癌保乳根治術，且術后根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌指南給予輔助化療。本研究納入三陰性乳腺癌的患者80例。納入標準: 病理確診的ER陰性、PR陰性、HER2陰性的原發(fā)性乳腺癌(2010年前激素受體陰性判斷標準為 ER和 PR染色<10%，2010年后根據(jù)美國病理學會指南調整為ER和PR 染色<1%；HER-2 陰性定義為免疫組化結果為 0、1+或熒光原位雜交結果未擴增)。排除標準:①非三陰性乳腺癌;②Ⅳ期三陰性乳腺癌；③患者未接受手術或患者接受手術，術后未進行化療;④合并其他重要臟器疾病的惡性腫瘤者;⑤患者在治療前后使用其他免疫調節(jié)藥物治療。此項研究得到山西省腫瘤醫(yī)院倫理委員會準可(倫理批準文號：201415)，全部研究對象均簽署知情同意書。

1.2 分組及治療方法

將收集到的80例患者，按照數(shù)字表法隨機分為對照組(n=40)和試驗組(n=40)。對照組患者采用術后常規(guī)的化療方案；試驗組患者在常規(guī)化療方案的基礎上應用脾多肽注射液(吉林豐生制藥有限公司，2 mL/支)，用法：6 mL脾多肽注射液加入250 mL的 0.9%的(質量分數(shù))氯化鈉注射液中靜脈點滴，于手術后的第1天及化療第1天開始，每日1次， 14 d為一個治療周期，至少使用4個周期。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者術后化療后的Karnofsky評分(又稱KPS評分)和上肢淋巴水腫發(fā)生情況，抽取外周靜脈血，借助流式細胞儀對T細胞亞群占比以及NK細胞占比進行測定。對每例患者生存與進展狀況進行觀察。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般資料的比較

兩組患者的一般資料(年齡、TNM分期、病理類型、是否構成神經(jīng)侵犯)相比，差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，即兩組患者的一般資料，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者臨床病理特征比較Tab.1 Comparison of clinicopathological characteristics between the two group

2.2 兩組患者治療前后KPS評分對比

兩組患者在治療前KPS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，試驗組的KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)，試驗組治療前后(P<0.001)和對照組治療前后(P=0.049)的差異均具有統(tǒng)計學意義，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后KPS評分對比Tab.2 Comparison of KPS scores between the two groups before and after treatment

治療后，試驗組KPS評分明顯高于對照組，此外，試驗組中KPS評分下降的患者與對照組相比明顯較少，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=17.817，P<0.001)，詳見表3。

表3 兩組患者治療后KPS評分變化Tab.3 Changes in KPS scores of patients in the two groups after treatment

2.3 兩組患者發(fā)生上肢淋巴水腫情況的比較

治療后，對照組中有3例患者出現(xiàn)上肢淋巴水腫，發(fā)生率為7.5%；試驗組中有2例患者出現(xiàn)上肢淋巴水腫，發(fā)生率5%，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組患者上肢淋巴水腫發(fā)生率比較Tab.4 Comparison of incidence of upper limb lymphedema between the two group

2.4 兩組患者治療后免疫指標比較

在4項免疫指標(Treg、CD4+、CD8+與NK)上，兩組研究對象差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。相較于對照組，試驗組該4項免疫指標都出現(xiàn)了程度不等的改善表現(xiàn)，詳見表5。

表5 兩組患者外周T淋巴細胞亞群及NK細胞的比較Tab.5 Comparison of peripheral T lymphocyte subsets and NK cells between the two group

2.5 兩組患者生存及進展情況分析

治療后，試驗組3年內沒有發(fā)生患者死亡；對照組3年內有1例患者發(fā)生死亡，發(fā)生率為2.5%，死亡發(fā)生在治療后第18個月。試驗組在第20個月有1例患者出現(xiàn)了疾病進展；而對照組在6、13、16、17、18、35個月各有1例患者出現(xiàn)了進展，整體無進展生存期(progression free survival，PFS)為34.41個月。試驗組患者的PFS為35.6個月，高于對照組(33.2個月)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.945，P=0.047)(圖1)。

圖1 兩組患者的PFS生存曲線Fig.1 PFS survival curve of patients

3 討論

三陰性乳腺癌是所有乳腺癌類型中預后最差的一種，此類型乳腺癌具有侵襲性強、轉移性高等特點。化療是三陰性乳腺癌術后患者最常見的治療方式，但化療藥物所引起的全身不良反應，如血液毒性、胃腸道反應及免疫功能的破壞等方面，不僅影響患者的身體狀況、免疫功能，而且還會降低患者后期治療的依從性，影響療效[4]。因此如何減輕化療對患者各功能狀態(tài)的影響成為研究的熱點。脾多肽注射液為一類無菌水溶液，其內含提取自動物脾臟的小分子活性多肽、總糖、核酸與游離氨基酸成分，在腫瘤領域具有雙向免疫調節(jié)的作用[5-9]。本研究顯示，在化療的基礎上應用脾多肽，可使TNBC患者化療后機體機能得到顯著增強，可大幅提升患者的化療過程中的KPS評分，同時可使機體免疫機能顯著增強，提高T細胞亞群內CD4+、CD8+、Treg細胞百分率及NK細胞活性。輔助應用脾多肽，同時可提高TNBC患者PFS，對TNBC不良進展的發(fā)生起到有效預防作用。此外，目前有研究[10]顯示，乳腺癌的術后放化療是乳腺癌術后上肢淋巴水腫重要的相關危險因素。上肢淋巴水腫的病理機制主要是淋巴管遭到破壞，淋巴循環(huán)受阻，細胞外液在組織間隙滯留造成水腫[11-12]。而免疫療法的使用有助于恢復淋巴系統(tǒng)功能，并可以增強白細胞吞噬能力及機體免疫功能，減輕上肢淋巴水腫的發(fā)生率[13-15]。但是，本臨床研究顯示，在加用免疫治療后，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學意義。

本研究是一項隨機前瞻性研究，較小的樣本量以及單中心可能帶來選擇偏倚。盡管如此，經(jīng)本次研究顯示，在治療三陰性乳腺癌方面，化療的同時輔助進行脾多肽治療具備合理性，然而此研究結論依然需得到更大樣本量研究對象的證實。

綜上所述，對于接受手術的三陰性乳腺癌患者來講，使用脾多肽注射液聯(lián)合術后化療法，能增強免疫應答，全面糾正免疫紊亂，促進患者生活質量改善與提高，在臨床治療領域具備進一步推廣價值。