紅花黃色素氯化鈉注射液藥品不良反應(yīng)/事件25例

尹 航，于 倩，朱 昆

紅花黃色素是中藥紅花經(jīng)水溶性提取而得，有效成分包括紅花黃色素α和紅花黃色素β，由多種查耳酮類化合物組成，具有通脈、活血、化瘀功效[1]。本文通過對紅花黃色素氯化鈉注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)/事件(adverse drug reaction/adverse drug event，ADR/ADE)所涉及的患者基本情況、用藥合理性進(jìn)行分析與評價，為降低ADR/ADE的發(fā)生率、臨床合理用藥及藥品上市后安全性再評價提供參考。

1 資料與方法

收集吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院2017年上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心由紅花黃色素氯化鈉注射液(山西德元堂藥業(yè)有限公司，規(guī)格100 ml：80 mg)導(dǎo)致的ADR/ADE25例，通過回顧性分析，對涉及ADR/ADE的患者性別與年齡、原患疾病及過敏史、ADR/ADE發(fā)生時間、給藥途徑與劑量、沖管與滴速、累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、批號及用藥科室應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總和分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者性別與年齡分布 25例中，男11例，女14例，男女比例1∶1.27。其中男性患者20～39歲5例，40～59歲4例，60～79歲1例，≥80歲1例；女性患者20～40歲2例，40～60歲4例，60～80歲5例，≥80歲3例。

2.2 原患疾病及過敏史 25例中，原患疾病為腎病綜合征1例，慢性腎小球腎炎1例， 2型糖尿病4例，甲狀腺功能減退癥1例，肺癌1例，后循環(huán)缺血1例，前庭神經(jīng)元炎1例，缺血性腦血管疾病6例，冠心病9例(6例同時合并高血壓)。有過敏史者4例，分別為青霉素過敏2例，頭孢、青霉素過敏2例。

2.3 ADR/ADE發(fā)生時間分布 25例中，發(fā)生在用藥10 min內(nèi)的4例，11～20 min的4例，21～30 min的6例，1～4 h的4例，2～9 d的7例。最快的為用藥2 min出現(xiàn)ADR/ADE，最慢的為用藥9 d出現(xiàn)ADR/ADE。

2.4 給藥途徑與劑量 25例給藥途徑均為靜脈滴注，劑量均為100 ml。

2.5 沖管與滴速 25例中標(biāo)注沖管的有21例，標(biāo)注滴速的有2例。

2.6 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 25例中，紅花黃色素氯化鈉注射液對多種器官/系統(tǒng)有損害。皮膚及其附件臨床表現(xiàn)包括皮疹11例，瘙癢10例，紅斑疹3例，斑丘疹2例，占比59.09%；心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)包括潮紅3例，胸悶2例，心悸1例，心動過速1例，心律失常1例，占比18.18%；呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)包括呼吸困難2例，咳嗽2例，占比9.09%；全身性損害臨床表現(xiàn)包括眶周水腫2例，流感樣癥狀1例，腰背痛1例，占比9.09%；其他臨床表現(xiàn)包括鼻塞1例，視物模糊1例，占比4.55%。

2.7 批號 共涉及7個批號，分別為61301086(4)，61301136(4)，71301006(2)，71301055(2)，71301078(5)，71301109(4)，71301120(4)。

2.8 用藥科室 25例中，共9個科室使用紅花黃色素氯化鈉注射液，其中心內(nèi)科7例，內(nèi)分泌科5例，神經(jīng)內(nèi)一科4例，呼吸科2例，神經(jīng)內(nèi)二科2例，腎內(nèi)科2例，老年病科1例，神經(jīng)外一科1例，胸外科1例。

3 討 論

3.1 ADR/ADE與患者性別、年齡的關(guān)系 女性患者略多于男性患者，各年齡段患者均有ADR/ADE發(fā)生，以40～59歲年齡段患者居多，無明顯差異性。建議應(yīng)綜合考慮患者機體因素，加強治療藥物監(jiān)測，做到個體化給藥，減少或避免ADR/ADE的發(fā)生[2]。

3.2 ADR/ADE與患者原患疾病、過敏史的關(guān)系 紅花黃色素氯化鈉注射液說明書中適應(yīng)證為“冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛” “中醫(yī)辨證為心血瘀阻證，癥見胸痛、胸悶、心悸”，是治療冠心病的藥物。中藥注射劑由于成分復(fù)雜多樣，部分藥理作用不夠明確，涉及臨床研究較少，較易發(fā)生ADR/ADE[3，4]。本研究中有9例患者診斷為冠心病，16例患者主要診斷為腦血管疾病、腎病、糖尿病、炎性反應(yīng)等。盡管有相關(guān)學(xué)者研究證實紅花黃色素對上述疾病有一定的治療效果[5-9]，且該藥物有專家共識推薦其用于冠心病[10]，酌情應(yīng)用于缺血性腦血管疾病、腎病，包括糖尿病腎病，但未能從相關(guān)疾病診療指南中找到使用該藥物更確切的依據(jù)，故筆者認(rèn)為甲狀腺功能減退癥、肺癌為無適應(yīng)證用藥。

該藥品說明書中標(biāo)注“合并高血壓(收縮壓≥180 mmHg，舒張壓≥110 mmHg)患者”慎用該藥物。有學(xué)者研究顯示紅花類制劑對急診高血壓病患者有較好效果[11]，但由于樣本量小，且藥物組分之間有差異，因此不能作為該藥可用于血壓異常升高患者使用的依據(jù)。本研究中有6例同時合并高血壓病，其中2例既往最高血壓收縮壓≥180 mmHg，1例舒張壓≥110 mmHg，2例收縮壓≥180 mmHg且舒張壓≥110 mmHg，此5例患者入院時血壓控制尚可，剩余1例入院血壓178/100 mmHg。上述患者入院后未行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，未每日多次測量血壓，用藥期間血壓情況不明，不排除ADR/ADE發(fā)生與血壓過高有關(guān)。

該藥品說明書中還標(biāo)注“過敏體質(zhì)者或?qū)煞N以上食物或藥物過敏者”慎用該藥物。本研究中4例既往有藥物過敏史，建議對擬使用該藥的患者進(jìn)行詳細(xì)的問診，不僅包括藥物過敏史，還應(yīng)包括食物過敏史或接觸過敏史，疑似過敏體質(zhì)者行過敏原檢查。

3.3 ADR/ADE發(fā)生時間 ADR/ADE發(fā)生時間與過敏史、是否標(biāo)注滴速、續(xù)接是否沖管未見明顯相關(guān)性，無統(tǒng)計學(xué)意義。25例中，男11例，其中遲發(fā)性過敏4例(36.36%)；女14例，其中遲發(fā)性過敏3例(21.43%)。男性患者ADR/ADE發(fā)生時間總計為24 640 min，平均發(fā)生時間為2240 min；女性患者ADR/ADE發(fā)生時間總計為20 812 min，平均發(fā)生時間為1487 min。考慮可能與女性免疫功能普遍優(yōu)于男性有關(guān)，發(fā)生過敏反應(yīng)速度可能比男性更快，與有關(guān)報道一致[12]。鑒于該藥物遲發(fā)性過敏反應(yīng)出現(xiàn)較頻繁，建議臨床藥師、醫(yī)師及護(hù)士在使用該藥物時提前對患者進(jìn)行宣教，密切關(guān)注其生命體征等情況，以防ADR/ADE的發(fā)生對患者健康造成不良影響。

3.4 ADR/ADE發(fā)生與沖管、滴速的關(guān)系 絕大多數(shù)病例在使用紅花黃色素氯化鈉注射液的過程中標(biāo)注了沖管，故考慮ADR/ADE發(fā)生與沖管相關(guān)性不大。2例神經(jīng)內(nèi)科患者標(biāo)注了滴速，其余病例均未標(biāo)注滴速，考慮ADR/ADE的發(fā)生與滴速相關(guān)性較大。該藥品說明書中規(guī)定靜脈滴注滴速不高于30滴/min，有學(xué)者建議心臟病患者滴速以不超過20滴/min為宜[13]。本研究中心內(nèi)科共7例患者均未標(biāo)注滴速，可能因為科室臨床管理問題引發(fā)特定高危患者群發(fā)生的群體不良事件。建議臨床科室應(yīng)高度重視該藥物滴速問題，醫(yī)、護(hù)之間醫(yī)囑的下達(dá)及執(zhí)行需形成相應(yīng)的流程。

3.5 ADR/ADE發(fā)生與臨床科室的關(guān)系 ADR/ADE發(fā)生科室中除心內(nèi)科疾病基本符合藥品說明書外，其他科室除內(nèi)分泌科1例甲狀腺功能減退癥及胸外科1例肺癌外，其余用藥均可在《紅花黃色素臨床應(yīng)用中國專家共識》[10]或其他研究中找到依據(jù)[14]。該現(xiàn)象表明臨床醫(yī)師在使用該藥時并非無的放矢，但仍需要各相關(guān)機構(gòu)提供更加可靠的證據(jù)支持各臨床科室針對不同疾病使用該藥的合理性，必要時需要制藥廠家重新修訂藥品說明書中適應(yīng)癥部分的內(nèi)容。

隨著我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥的發(fā)展，中藥注射劑在臨床的應(yīng)用也不斷增多，其藥品說明書內(nèi)容不完善、更新相對滯后等問題帶來的藥品不良事件屢見不鮮。醫(yī)師超說明書用藥往往難以避免甚至有時會成為危重患者的救命稻草[15]。我院超說明書用藥須通過醫(yī)院藥事管理委員會和倫理委員會批準(zhǔn)，可最大程度地保障患者用藥安全，且合理規(guī)避醫(yī)務(wù)工作者的執(zhí)業(yè)風(fēng)險。ADR是藥品的固有風(fēng)險，目前還無法預(yù)防，ADE是可以預(yù)防的[16]。醫(yī)藥企業(yè)通過改進(jìn)藥品生產(chǎn)工藝，臨床醫(yī)師參照藥品說明書、指南及專家共識合理用藥，對藥品說明書注意事項中要求滴速、慎用人群給予重點關(guān)注和規(guī)范化用藥，對藥害事件做好應(yīng)對措施，將最大程度地減少ADR/ADE發(fā)生，提高患者的用藥安全程度。