呼出氣一氧化氮檢測在支氣管哮喘疾病管理中的意義▲

韋彩周 劉 彤

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南寧市 530021)

【提要】 支氣管哮喘(簡稱哮喘)是氣道慢性炎癥性疾病，同時也是最常見的慢性呼吸道疾病之一。目前哮喘病情的評估常基于癥狀控制情況和肺功能改善程度，但這均不能直接反映出氣道炎癥水平。近年來呼出氣一氧化氮檢測成為氣道炎癥研究的新熱點之一，作為一種非創(chuàng)傷性的并可直接量化氣道炎癥的指標(biāo)，因其具有安全、易操作、可重復(fù)定量檢測等優(yōu)點，得到越來越多的患者和臨床醫(yī)生的認(rèn)可。

哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的氣道慢性非特異性炎癥性疾病。隨著環(huán)境及人們生活方式的改變，哮喘的患病率呈上升趨勢。哮喘管理的主要目的是控制氣道炎癥反應(yīng)。因此研發(fā)出能客觀和定量反映哮喘患者氣道炎癥水平的檢查方法對于哮喘的診治意義重大。近年來的大量研究發(fā)現(xiàn)，呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)與氣道炎癥程度有著較好的正相關(guān)性，因此FeNO與哮喘的研究及在臨床中的應(yīng)用越來越受到重視。

1 NO的來源及生物學(xué)特性

NO是一種無色無味的氣體，理化性質(zhì)極不穩(wěn)定，接觸空氣后很快轉(zhuǎn)變?yōu)榈趸铮哂袕?qiáng)烈的毒性。1980年，F(xiàn)urchgott等[1]首次介紹了一種來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，可促進(jìn)動脈平滑肌舒張的生物因子，稱為內(nèi)皮細(xì)胞衍生松弛因子(endothelium derived relaxing factor，EDRF)。1987年Ignarro等[2-3]發(fā)現(xiàn)EDRF即為NO，1991年Gustafsson等[4]率先檢測出FeNO，隨后NO逐漸成為研究熱點。

內(nèi)源性NO是巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等通過一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化底物L(fēng)-精氨酸發(fā)生裂解反應(yīng)而生成。NOS在人體內(nèi)至少存在3種不同的同工酶，即神經(jīng)型NOS(nNOS)、內(nèi)皮細(xì)胞型NOS(eNOS)及誘導(dǎo)型NOS(iNOS)[5]。三種類型的NOS均存在于呼吸道，前兩種酶合稱為結(jié)構(gòu)型，在生理情況下可在組織中表達(dá)；而病理狀態(tài)下NO升高主要是因為iNOS活性增加，導(dǎo)致生成大量NO，進(jìn)而被儀器檢測出來[6-7]。除了內(nèi)源NO外，有相當(dāng)一部分NO是體外來源的。正常人體內(nèi)由NOS生成的NO只占10%～30%，70%～90%的NO是S-亞硝基硫醇產(chǎn)生的，如血管擴(kuò)張劑硝酸甘油、硝普鈉等藥物進(jìn)入體內(nèi)，通過產(chǎn)生S-亞硝基硫醇后進(jìn)而分解釋放NO[8]。

2 FeNO的測量與影響因素

人的整個氣道都可合成NO，主要來源于上氣道、氣管和支氣管。研究表明[9]上氣道尤其是鼻腔、鼻竇產(chǎn)生的NO遠(yuǎn)高于下氣道。在排除上氣道的影響后，儀器所檢測的呼吸道中的NO被認(rèn)為主要來源于下呼吸道。

目前FeNO檢測可分為在線測定法與離線測定法兩大類。臨床工作中在線測定法更為常用，通常為測定一次呼氣的FeNO，并應(yīng)用阻力呼氣法以除去鼻部污染的影響，或使用容器進(jìn)行收集并去除無效腔。FeNO水平與呼氣流量成反比，即高流量會導(dǎo)致低FeNO水平，反之低流量會產(chǎn)生較高的FeNO水平，推薦的呼氣流量在50 mL/s[10]。FeNO的測定受多種因素影響，包括吸煙、年齡、性別、身高、體重、飲食等。

2.1 吸煙 目前大多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者都認(rèn)為吸煙對FeNO存在影響，即吸煙可導(dǎo)致FeNO值降低[11]。Xu等[12]在美國進(jìn)行的一項大規(guī)模調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO值與吸煙后血清可替寧水平存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。

2.2 年齡、身高 有學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)身高每增加10 cm，F(xiàn)eNO值平均增加1.11 ppb。在身高為120～180 cm的兒童中，F(xiàn)eNO差值可達(dá)2倍，究其原因可能與兒童在生長過程中氣道黏膜面積增多，從而使更多NO彌散相關(guān)[14]。年齡與FeNO亦呈正相關(guān)，但各實驗室得出的結(jié)論仍有所不同[15-16]，因此尚需更多的研究加以證實。

2.3 其他 研究表明，對FeNO造成影響的因素可能還包括性別、種族、飲食、體重等。針對性別、體重對FeNO水平的影響，各實驗研究得出的結(jié)論不盡相同，仍需要更多的探討。目前公認(rèn)的攝入富含硝酸鹽的食物后，F(xiàn)eNO的水平會明顯升高，如進(jìn)食甜菜根后，F(xiàn)eNO值的自然對數(shù)平均值增加了21.3%[17]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)[18]，負(fù)面情緒可導(dǎo)致高水平的FeNO，提示在FeNO的檢測過程中需要考慮患者心理因素的影響。

3 FeNO與哮喘的診斷

3.1 意義 目前，哮喘主要依靠患者的病史、癥狀、體征以及肺功能等進(jìn)行綜合診斷。患者癥狀的描述受主觀因素的影響很大，而肺功能檢測結(jié)果與患者理解能力及配合程度存在直接關(guān)系。支氣管激發(fā)試驗是反映氣道高反應(yīng)性的指標(biāo)，但此項檢查不適于肺功能較差以及急性發(fā)作的哮喘患者，而且存在誘發(fā)哮喘發(fā)作的可能，因此在臨床應(yīng)用中有其局限性。哮喘的實質(zhì)是氣道炎癥，檢測氣道炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”是支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗和支氣管黏膜活檢，但這兩項檢查均為有創(chuàng)性檢查，費(fèi)用高、操作難度大，臨床上并未作為常規(guī)檢查。因此找到一種能客觀反映氣道炎癥的無創(chuàng)、簡單的檢測操作，對于哮喘的診治有著重要的意義。

3.2 FeNO水平與哮喘 研究發(fā)現(xiàn)FeNO水平在哮喘患者中明顯升高，故推薦其作為支氣管哮喘的輔助診斷方法[19]。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FeNO截斷值為41 ppb時，診斷哮喘的靈敏度為72.43%、特異度為74.85%，診斷效果優(yōu)于肺功能和支氣管激發(fā)試驗。此外，F(xiàn)eNO水平與支氣管高反應(yīng)性和血嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)數(shù)量呈正相關(guān)[21-24]，與血EOS診斷哮喘的效能相當(dāng)，均優(yōu)于痰EOS、IgE的診斷準(zhǔn)確性，提示FeNO檢測在哮喘的診斷中有著相當(dāng)?shù)目煽啃浴＿@對于老年哮喘患者通過FeNO來診斷同樣有重要意義。Godinho等[25]研究發(fā)現(xiàn)癥狀不典型的老年哮喘患者同樣可借助FeNO進(jìn)行輔助診斷。

3.3 FeNO與氣道炎癥表型 哮喘患者存在不同氣道炎癥表型，根據(jù)誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類為嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、混合型以及寡細(xì)胞型，以嗜酸性粒細(xì)胞型最常見。Porsbjerg等[26]研究發(fā)現(xiàn)，四種炎癥表型中各亞型的FeNO值存在差異，嗜酸性粒細(xì)胞型[77 ppb(37～122 ppb)]>寡細(xì)胞型[48 ppb (29～65 ppb)]>混合細(xì)胞型[47 ppb (33～112 ppb)]>中性粒細(xì)胞型[12 ppb(8～27 ppb)]，即FeNO的高水平與氣道嗜酸性粒細(xì)胞型的浸潤相關(guān)，而這也可以作為解釋其他研究中發(fā)現(xiàn)部分哮喘患者在進(jìn)行FeNO測定時其測定值小于診斷臨界最低值，即出現(xiàn)假陰性結(jié)果的部分原因。綜上所述，F(xiàn)eNO可反映嗜酸性粒細(xì)胞的氣道炎癥，與支氣管高反應(yīng)性、痰/血嗜酸性粒細(xì)胞及IgE水平有良好的相關(guān)性，可作為哮喘診斷的有效輔助檢查。

4 FeNO在哮喘治療中的指導(dǎo)意義

哮喘的本質(zhì)是氣道多種炎癥細(xì)胞浸潤，因此控制氣道炎癥對哮喘的治療十分重要。研究表明，吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)可減少iNOS的mRNA翻譯，抑制iNOS表達(dá)的同時增加iNOS蛋白降解，表明iNOS呈激素敏感型[27]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用在氣道炎癥的控制中起到了關(guān)鍵作用。

研究表明FeNO水平與ICS療效有一定的相關(guān)性，可用來評估療效和調(diào)整用藥方案[28-29]。Syk等[30]將187名哮喘患者分為兩組進(jìn)行ICS治療，其中一組的治療方案根據(jù)FeNO值進(jìn)行調(diào)整，發(fā)現(xiàn)該組的病情惡化率顯著降低，在改善哮喘癥狀的同時不增加ICS用量。但是在臨床工作中不難發(fā)現(xiàn)，并不是所有患者均對糖皮質(zhì)激素有很好的反應(yīng)。FeNO水平可以很好地預(yù)測患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)，F(xiàn)eNO值越高，吸入激素治療的效果越好，當(dāng)其低于臨界值下限時，預(yù)示著患者可能并不能從激素治療中受益，以此幫助醫(yī)師評定是否選擇其他藥物(如白三烯)治療[31]。有專家[10]推薦當(dāng)成人FeNO>50 ppb、兒童>35 ppb且有癥狀者可給予糖皮質(zhì)激素治療。值得注意的是，對于哮喘患者的治療方案仍需要根據(jù)氣道炎癥表型進(jìn)行個體化治療，不同炎癥表型的臨床特征和對治療的反應(yīng)有所不同[32]。

以往主要通過患者的癥狀、肺功能改善情況來評估治療后的病情，但是存在一定的不準(zhǔn)確性，而FeNO檢測可為評估提供更加準(zhǔn)確的參考指標(biāo)。陳坤[33]研究發(fā)現(xiàn)，處于臨床緩解期的患者雖癥狀得到緩解，肺功能指標(biāo)亦上升至正常水平，但其FeNO水平卻仍高于正常水平，提示其氣道仍存在炎癥，此時單純依靠肺功能來指導(dǎo)進(jìn)一步治療顯然是不合適的，F(xiàn)eNO水平為繼續(xù)抗炎治療提供了理論依據(jù)。而初始治療時有著高FeNO水平的患兒在ICS減量期間面臨著更高的風(fēng)險，在治療期間更應(yīng)予以重視[34]。研究表明當(dāng)FeNO>29.9 ppb時提示哮喘控制不良[35]，當(dāng)FeNO>35 ppb提示哮喘患兒面臨著病情失控的風(fēng)險[36]。因此在治療期間使用FeNO可對患者病情變化進(jìn)行有效評估和判斷。

綜上所述，F(xiàn)eNO檢測在哮喘的治療以及疾病發(fā)作中可以起到很好的指導(dǎo)及預(yù)測作用，從而提高哮喘的控制率，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

5 展 望

控制氣道炎癥對于哮喘的診治至關(guān)重要，F(xiàn)eNO檢測是近年來一項檢測氣道炎癥的新興項目，已被廣泛應(yīng)用于哮喘的診療當(dāng)中。目前研究人員雖然對FeNO檢測進(jìn)行了逐步規(guī)范，但是仍有許多問題亟待解決。FeNO測定時受影響的因素很多，包括年齡、性別、肥胖、地域、吸煙、運(yùn)動等，各研究得出的截斷值均不同，因此對于確定FeNO標(biāo)準(zhǔn)截斷值仍有待研究，值得期待。