難治性變應性鼻炎手術治療的進展▲

何光耀 謝 貌 牛志杰 劉 磊 李靜雨 李杰恩 譚頌華 唐安洲

(廣西醫科大學第一附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科，南寧市 530021)

【提要】 變應性鼻炎的患病率呈現逐年快速上升的趨勢，鼻內鏡外科手術成為治療難治性變應性鼻炎的重要輔助手段。本文對治療難治性變應性鼻炎的手術進展進行綜述，綜合分析與評價不同的手術方式，為難治性變應性鼻炎患者提供精準、安全、高效的治療方案。

變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特異性體質的患者在接觸變應原后，由IgE介導發生致敏-激發反應，導致鼻部的非感染性慢性炎癥。AR在臨床中主要表現為鼻癢、流清涕、打噴嚏、鼻塞，且常伴有鼻竇炎，甚至可誘發哮喘危及生命。流行病學調查顯示，AR的患病率呈現逐年快速上升的趨勢，中國AR的患病率已從2005年的11.1%上升到2011年的17.6%，尤其北京的患病率從8.7%上升到20.2%[1]。目前全球的AR患者估計已達6億，這對人類健康與社會經濟造成了巨大的負面影響，因此對AR的控制與治療成為醫學研究的難點。我國《變應性鼻炎診斷和治療指南》提出了包括健康教育、環境控制、藥物治療、免疫治療和“防治結合、四位一體”的治療方案[2]，大部分患者得到了有效治療，但仍存在約20%的嚴重AR患者未能得到有效控制[3]。Bousquet等[4]將藥物及免疫治療未能控制的AR定義為嚴重的慢性上呼吸道疾病。國外的一項調查研究顯示，藥物及免疫治療未能控制的AR比例達18.9%[5]，國內學者研究也發現藥物及免疫治療后未能控制的AR比例達26.1%[6]，此類治療效果不佳的AR在臨床上也稱為難治性鼻炎。近年來隨著內鏡技術的不斷發展，鼻內鏡外科手術治療作為治療難治性AR的輔助手段正逐漸得到認可，我國的《變應性鼻炎診斷和治療指南》中也強調了手術的適應證與禁忌證，對難治性AR的手術進行了規范。本文對AR手術的進展及療效進行綜述。

1 外科手術治療AR的理論基礎

改善鼻腔通氣功能的下鼻甲成形術和降低鼻黏膜高反應性的副交感神經切斷術是我國《變應性鼻炎診斷和治療指南》(2015年，天津)中明確指出的2種主要手術方式[2]。美國2015年的《變應性鼻炎指南》與2008年的《變應性鼻炎及其對哮喘的影響指南》觀點基本一致，認為以持續性鼻塞或清水樣分泌物增加為主要癥狀的常年性AR，在藥物療效欠佳的前提下，可考慮行下鼻甲成形術治療，特別是下鼻甲黏膜下減容術。

下鼻甲的收縮與分泌是由鼻腔的副交感神經調控，其神經叢節后纖維來源于蝶腭神經節，且黏膜內腺體的周圍存在著由特異性膽堿能神經節細胞聚集而成的微神經節，這些微神經節調節控制腺體細胞的分泌功能[7]。依據下鼻甲的解剖及神經調控的機制，下鼻甲黏膜下減容術不僅能增加鼻腔有效通氣，而且減少了膽堿能微神經節的數量，因此降低了鼻黏膜的高反應性。

副交感神經切斷術的理論基礎主要是神經-免疫相互調節機制。鼻黏膜發生變態反應性炎癥的關鍵細胞包括Th2細胞、肥大細胞、Treg細胞等，其中肥大細胞與鼻腔感覺神經末梢具有構筑關系，相互伴行、相互影響[8]，當鼻黏膜發生炎性反應時，肥大細胞脫顆粒可釋放組胺等炎性介質，也可產生一系列細胞因子，例如IL-4、IL-3、IL-5、嗜酸性粒細胞趨化因子、TNF-α等。這些炎性介質與細胞因子刺激伴行的感覺神經末梢，感覺刺激信號通過軸索反射傳遞給副交感的神經末梢，導致其釋放各種神經肽類物質，其中以P物質最為重要[9]；同時，感覺神經也可將刺激信號傳遞至中樞，引起中樞反應致敏，中樞進一步通過傳出神經釋放神經肽，加重鼻黏膜的局部炎癥反應，形成局部-中樞-局部的神經致敏惡性循環，故神經調控因素在AR的發病過程中扮演著非常重要的角色[10]。近來的研究表明，Ⅱ型固有淋巴細胞(group 2 innate lymphoid cells，ILC2s)與神經免疫調節密切相關，神經細胞發出的激素血管活性腸肽信號可以刺激ILC2s分泌IL-5和IL-13，導致嗜酸性粒細胞聚集產生炎癥反應[11]。局部組織接觸變應原后，可迅速誘導ILC2s的活化及其介導的炎癥反應，因此對ILC2s的早期干預能有效阻斷炎性級聯向更嚴重的方向發展[12]。

我國《變應性鼻炎診斷和治療指南》以及2017年日本的《變應性鼻炎指南》將翼管神經切斷術與鼻后神經切斷術都推薦為治療難治性AR的手術方式，目的就是阻斷分布在鼻腔的交感和副交感纖維在變態反應中的神經軸突反射，降低鼻腔黏膜的高敏感性和減少神經肽類物質的釋放，進而打破神經-免疫調節網絡的惡性循環，從而達到治療的目的。

2 外科手術方式及療效

2.1 下鼻甲成形術 下鼻甲成形術包括下鼻甲部分切除術、下鼻甲黏膜下減容術等，目的是通過縮小下鼻甲體積擴充鼻腔容積及增加鼻腔通氣。鼻塞癥狀主要是由IgE介導的炎癥引起鼻黏膜血管充血、黏膜水腫及其固有層增厚，致使下鼻甲體積增大后阻礙通氣，鼻塞對AR患者生活質量的影響程度要高于其他癥狀[13]。有學者[14]對比分析了6種下鼻甲手術方法的長期效果，術后隨訪6年，發現只有下鼻甲黏膜下減容術不僅改善了鼻腔通氣，而且保持了鼻黏膜的纖毛功能和鼻腔局部IgA分泌功能，同時配合下鼻甲外移術，可長期改善患者的鼻塞癥狀。Chen等[15]隨訪3年觀察了160例行下鼻甲減容術的常年性AR患者，其癥狀、鼻腔阻力及纖毛功能均有明顯改善。Lee[16]利用微動力鉆對60例患者進行了不同方式的下鼻甲減容術，術后隨訪1年，發現患者鼻塞及其他癥狀均有明顯緩解。近年來，下鼻甲部分切除術因不能保留鼻甲生理功能已經逐漸被黏膜下減容術所替代，激光、射頻消融、微動力鉆、等離子消融等各種先進技術在術中廣泛運用，尤其等離子消融技術憑其簡單、微創的優勢得到推廣應用。下鼻甲成形術主要解決鼻塞癥狀，雖然對于其他癥狀也有一定緩解，但是遠期療效不佳，隨訪3年后總的癥狀改善率僅有約50%[17]，需要結合其他治療方式來治療難治性AR。

2.2 翼管神經切斷術 翼管神經是巖淺大神經副交感纖維與巖深神經交感纖維組成的混合神經，經破裂孔出顱后，在翼管內穿行進入蝶腭神經節，由此發出節后纖維支配鼻腔中約3/4區域的血管收縮和腺體分泌，同時還發出淚腺支、咽支以及硬腭支。翼管神經的解剖位置較深，根據解剖不同可分為3種類型，其定位暴露困難，導致早期傳統的翼管神經手術出現較多并發癥，如硬腭瘺、視力損害、眼肌麻痹、淚液分泌減少、嚴重出血等，使傳統術式未能廣泛開展，因此變應性鼻炎及其對哮喘的影響(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA)指南中不建議采用翼管神經切斷術治療AR。隨著鼻內鏡外科技術、高分辨率影像技術及導航系統的發展，手術并發癥明顯減少，經鼻內鏡精準化行翼管神經切斷術得到了越來越多的應用與認可。翼管神經切斷術具有良好的近期與遠期臨床效果， Su等[18]在內鏡下經鼻腔入路治療難治性AR，短期癥狀控制率達90%。有學者術后對患者隨訪3～6年，總體癥狀顯著改善率達64.7%，改善率為24.7%，復發率為10.6%，沒有出現嚴重的手術并發癥，總癥狀改善率顯著高于保守藥物治療及下鼻甲減容術[17，19]。有文獻報道[20]，慢性鼻竇炎伴中重度AR患者在鼻竇炎手術的同時行選擇性翼管神經切斷術能得到更好的療效，有效率達94.6%，為慢性鼻竇炎的治療提供了新的思路。

單側翼管神經切斷術對于雙側鼻部癥狀的改善同樣具有較好療效，冀永進等[21]對40例AR患者行單側經蝶竇翼管神經切斷術，顯著改善率為85%，但術后12.3%的患者短期內出現術側腭部麻木，以及有24.6%的患者出現術側眼干、無淚、眼困等癥狀。Robinson等[22]對9例患者先行單側翼管神經切斷術，若效果不佳，再行另一側翼管神經切斷術，隨訪25個月，僅1例患者效果不佳。翼管神經單側切斷術對雙側鼻腔均有明顯療效的機制仍需要進一步臨床和動物實驗闡明，但是其提示了手術階梯化與微創化的探索方向。

翼管神經切斷術可改善變應性哮喘的發作，雙側翼管神經切斷術后的患者變應性鼻炎和哮喘改善率分別達90.6%和45.3%[23]。翼管神經切斷術雖然療效顯著，但其導致的并發癥也不可忽視。由于翼管神經發出分支支配淚腺，因此總干切斷后會引起輕度眼干，發生率達23%～28%，但短期內可以緩解或代償。鼻腔干燥、硬腭麻木這些并發癥都可自行緩解[17-18，24]。

總的來說，翼管神經切斷術對于AR患者的近期及遠期療效確切，甚至對于變應原所致的哮喘也有效，但仍有10%～15%的患者效果不佳，約10%的患者出現術后復發，手術的并發癥尤其是眼干癥的發生率較高，同時對術者的內鏡技術及解剖知識要求較高，因而該手術的廣泛開展受到一定限制。

2.3 鼻后神經切斷術 鼻后神經是由翼管神經節后纖維與上頜神經的感覺纖維混合組成，屬于翼管神經在鼻腔分布的末梢神經，分為鼻后上神經內側支、外側支及鼻后下神經，支配下鼻甲、中鼻甲、鼻中隔黏膜的收縮與分泌功能。鼻后神經切斷術被認為是替代翼管神經切斷術的一種改良手術，1997年首次由國外學者Kikawada在鼻內鏡下成功完成。鼻后神經走行于鼻腔黏膜下，相對于翼管神經較易暴露，不需要開放蝶竇或者損傷骨性結構，手術創傷較小，而且大量臨床研究報道該手術療效與翼管神經切斷術相當。Ikeda等[25]采用鼻后神經切斷術聯合下鼻甲成形術治療難治性AR，顯著改善率達80%，在隨訪4年的時間內癥狀無明顯加重傾向。國內文獻報道鼻后神經切斷術對于AR短期有效率可達100%[26]。劉懷濤等[27]運用該手術治療AR，未發生明顯并發癥，短期取得了良好的療效，術后鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢等癥狀均明顯緩解，但遠期療效仍在觀察。日本學者運用鼻后神經切斷術聯合下鼻甲手術治療日本花粉癥，被證明非常有效[28]，為治療藥物控制不佳的季節性AR提供了新的手術策略。鼻后神經各分支的支配及功能均有不同，選擇性切除術能很好地達到精準化的目的。Takahara等[29]回顧性分析了23例癥狀嚴重的AR患者的病歷資料，鼻后神經切斷術后平均12個月癥狀評分下降70.2%，切除鼻后神經大于2個分支的患者改善更顯著。

目前，鼻內鏡下等離子消融與暴露神經分支后的精細化切除是該手術的主要技巧。隨著微創技術的發展，國外已有學者運用冷凍技術對AR及慢性鼻炎進行鼻后神經消融，也取得了較理想的效果[30]。總的來說，鼻后神經切斷術具有微創、近期效果顯著、并發癥較少、手術簡單易行等優點，但遠期效果有待觀察，隨機對照的循證依據不足。

2.4 篩前神經切斷術 篩前神經來源于三叉神經的眼神經，包含副交感神經與感覺神經，分為內、外側支，分別走行于鼻中隔前上部與鼻丘的黏膜內，主要與AR的鼻癢、打噴嚏的產生密切相關， 篩前神經切斷術可明顯緩解上述癥狀。以此為依據，國內已有大量篩前神經切斷術的病例報道，臨床效果明顯，表明運用等離子消融技術行此手術是安全有效且簡單易行的。梁恒偉[31]對490例AR患者運用等離子篩前神經鼻腔分支切斷術，其有效率為91.8%，明顯高于藥物治療組的75.5%；常秀華[32]行鼻內窺鏡下等離子射頻篩前神經切斷術及下鼻甲減容術治療AR患者2 823例，總有效率為98.6%，無明顯并發癥發生；王桂芳等[33]對552例常年性AR患者行類似手術，結果顯示顯效率為80.79%，有效率為15.22%，無效率為3.99%。在評估長期療效方面，篩前神經切斷術總有效率呈現遞減的趨勢；陳世強等[34]行鼻內鏡下射頻熱凝鼻后下神經、篩前神經治療常年性變應性鼻炎，術后0.5年、1年、2年觀察組的總有效率分別為100%、95%、82.5%，長期療效的不確定性可能與神經的再生或代償有關，需要進一步研究其原因。

總之，篩前神經切斷術，近期療效確切，手術簡單易行，并發癥少，但是存在著篩前神經及其分支可視化的難題，因此手術方式缺乏規范化和標準化。該手術常與下鼻甲減容等其他手術同步進行，導致術后效果評價不夠規范，雖然手術病例較多，但仍缺乏隨機對照隊列研究及高質量的文獻支持其確切療效。

3 小結與展望

外科手術治療是輔助治療難治性AR的有效手段，需要嚴格掌握其適應證及禁忌證。不同的術式各有優缺點，需根據患者的癥狀選擇手術方式以達到精準化的治療。已有文獻證明多靶點聯合手術治療難治性AR的有效性[35]。翼管神經或鼻后神經切斷術后鼻漏癥狀可得到明顯抑制；篩前神經切斷術可顯著降低鼻黏膜的敏感性，從而使鼻癢及打噴嚏癥狀得到明顯改善；下鼻甲手術對減輕鼻塞療效顯著，同時也能短期減少鼻腔分泌物。以癥狀為依據，選擇多靶點手術成為外科治療難治性AR的趨勢。

綜合不同手術的優缺點，與AR的階梯治療方案類似，實施階梯性手術的方案也具有重要意義，例如鼻后神經切斷術-單側翼管神經切斷術-雙側翼管神經切斷術，以微創為原則逐步選擇神經分支至主干的手術，實現個體化治療。AR的治療仍以藥物、免疫治療為主，作為輔助的手術治療需要嚴格遵循適應證，謹慎選擇。鼻部副交感與感覺神經的切斷屬于破壞局部神經生理反射的一種方式，因此神經切斷術治療AR未能在世界范圍內得到充分認可。隨著研究的深入，AR的神經-免疫調節機制已成為新的熱點，期待利用表觀遺傳學及基因組學的方法研究難治性AR而取得進展，同時期待更充分的隨機雙盲對照研究為外科治療難治性AR提供循證依據，也為發病率日趨增長的AR患者提供精準、安全、高效的治療方案。