左甲狀腺素每日固定劑量治療妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥的臨床療效研究

吳紅霞

（蘇州市第九人民醫院 產科，江蘇 蘇州 215000）

0 引言

妊娠婦女甲狀腺功能減退癥的診斷和治療經常引起爭議[1,2]，大多數研究表明，妊娠期間血漿促甲狀腺激素（TSH）水平降低[3-6]。美國甲狀腺協會（ATA）和美國臨床內分泌學家協會（AACE）建議妊娠婦女使用以下特定正常范圍：妊娠早期0.1～2.5 mIU/mL；妊娠中期0.2～3.0 mIU/mL；妊娠晚期0.3～3 mIU/mL，而不是非妊娠婦女使用的標準范圍0.3～4.5 mIU/mL。與甲狀腺功能減退癥不同，對于亞臨床甲狀腺功能減退癥（TSH 水平升高而FT4 正常）的妊娠婦女治療適應癥尚未達成一致。根據一項顯示這些患者妊娠并發癥增加的研究，ATA 和AACE 建議僅治療具有過氧化物酶抗體（抗TPO）或甲狀腺球蛋白抗體（抗TG）的患者[6]。相比之下，其他指南主張對所有患有亞臨床甲狀腺功能減退的妊娠婦女進行治療，不管其血漿甲狀腺抗體水平如何[5]，治療的目標是在妊娠期每三個月達到正常的TSH 水平。關于如何計算起始左甲狀腺素劑量也沒有達成一致意見，一些研究人員建議根據患者體重（1 μg/天）計算劑量，而其他人則建議劑量基于診斷時的TSH 水平：如果TSH 水平為4～8 mIU/mL，則為25 μg/天；如果TSH水平為8～12 mIU/mL，則為50 μg/天；如果TSH 水平高于12 mIU/mL，則為75 μg/天[4]。有研究報告顯示，在亞臨床甲狀腺功能減退癥的妊娠婦女中，固定劑量的50 μg 左甲狀腺素可使大約80%的妊娠婦女維持TSH 水平3.0～4.5 mIU/mL，無論體重和基線TSH 水平如何[7]。本研究目的是分析每日劑量為75 μg 左甲狀腺素治療妊娠婦女亞臨床甲狀腺功能減退癥的便利性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在2016 年1 月至2019 年6 月在蘇州市第九人民醫院產科診斷為妊娠的婦女，均未經左甲狀腺素治療，并且促甲狀腺激素水平超過4.5 mUI/mL。排除標準：①血漿FT4 水平低于0.93 ng/100 mL 的妊娠婦女（甲狀腺功能減退癥）；②曾經接受過左甲狀腺素治療的患者；③之前被診斷患有甲狀腺疾病（包括甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺腫和甲狀腺結節）的患者。最后納入了53 例妊娠婦女，都被告知亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷和左甲狀腺素治療的必要性，左甲狀腺素劑量以75 μg/d 為標準。

1.2 方法

自診斷亞臨床甲狀腺功能減退癥以后，納入的53 例妊娠婦女每天早餐前30 分鐘服用75 μg 左甲狀腺素，無論體重、身高、甲狀腺抗體的存在或血漿TSH 水平如何。在診斷后第2、4、6 個月進行TSH 和FT4 水平檢測。當任何檢測中的TSH 水平高于4.5 mIU/mL 時，甲狀腺素劑量增加25 μg/天；當TSH 水平低于0.3 mIU/mL 時，甲狀腺素劑量減少相同劑量。在妊娠早期檢測血漿甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白抗體水平，血漿TSH 水平和TG 抗體使用化學發光免疫測定法，FT4 水平和TPO 抗體使用電化學發光免疫測定法。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 妊娠期婦女的年齡、孕齡、體重及TSH 和FT4 水平隨時間的變化

與第2 個月、4 個月、6 個月時相比，亞臨床甲狀腺功能減退癥的基線診斷時平均TSH 水平明顯更高（P＜0.05）。2 個月、4 個月和6 個月時，TSH 水平無差異，比較妊娠期間的平均FT4 水平也沒有發現顯著差異（P＞0.05），見表1。

表1 妊娠期間的年齡、孕齡和激素水平（)

表1 妊娠期間的年齡、孕齡和激素水平（)

2.2 根據體重四分位數的TSH 水平在基線時以及第2、4、6 個月

在亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷中，妊娠婦女體重的第1 和第4 四分位數分別為53.3±2.9 kg和79±11 kg（P＜0.001）。無論是在基線診斷時還是在2 個月或6 個月時，妊娠婦女的血漿TSH 水平在體重的第1 個四分位數與第4 個四分位數沒有顯著差異（P＞0.05）。在第4 個月的測試中，與第4 個四分位數相比，妊娠婦女第1 個四分位數的孕婦血漿TSH 水平顯著降低（1.82 比2.22 mIU/mL；P=0.04），見表2。

在亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷中，妊娠婦女血漿TSH 水平在第1 和第4 個四分位數分別為4.77±0.17 和7.74±1.14 mIU/mL（P＜0.001）。在第2 個月（1.95 比2.66 mIU/mL；P=0.08），第4 個 月（2.56 比2.48 mIU/mL；P=0.78），第6 個月（2.31 比2.21 mIU/mL；P=0.19）進行的測試中，在第1 和第4 個四分位數婦女的血漿TSH 水平沒有顯著差異（P＞0.05）。

在甲狀腺素劑量增加的6 例患者中，1 例在診斷時處于TSH 水平的第1 四分位數，2 例在第2 四分位數，3 例在第3 四分位數。

表2 根據體重四分位數的TSH 水平在基線時以及第2、4、6 個月（)

表2 根據體重四分位數的TSH 水平在基線時以及第2、4、6 個月（)

3 討論

亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是一種以正常游離甲狀腺素（FT4）水平和促甲狀腺激素（TSH）水平升高為特征的疾病[8]。其代表輕度、代償型或臨床前型原發性甲狀腺功能減退癥[9]。SCH 可能不是字面上的“亞臨床”，因為許多人都患有亞臨床癥狀[10]。然而，其癥狀可能是非特異性的，老年人通常無癥狀[11]。因此，一些研究建議從生物化學上診斷SCH[12]。SCH 的生化診斷是有爭議的，因為大多數定義都是任意的。其通常基于TSH 水平超過參考區間上限[13]，盡管TSH 分析在研究中有所不同[14]。此外，Wartofsky 和Dickey[15]懷疑促甲狀腺激素的參考區間可能低于傳統的認知，隨著種族、地理區域、性別和妊娠狀況的不同而變化，促甲狀腺激素的分布曲線也隨著年齡的增長而向上移動，肥胖可能是促甲狀腺激素測量中的一個混雜因素。盡管在這方面的觀察研究不一致，因此在明確定義SCH 之前，可能需要根據年齡、性別、種族、體重指數（BMI）和妊娠狀態確定促甲狀腺激素的參考區間。當TSH水平在4.5 mIU/L～10 mIU/L 之間時，SCH 通常被歸類為輕度；當TSH 水平超過10 mIU/L 時，在非妊娠成人中SCH 通常被歸類為重度。SCH 可以進展為明顯的甲狀腺功能減退（OH），在前瞻性研究中，在10～20年內SCH 患者的OH 的累積發病率為33 %～55 %[16]，這些患者每年的OH 進展率在5～6 年內為2 %～6 %。進展到OH 的危險因素包括甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAB）和女性的初始TSH 水平超過10 mIU/L。相反，對于初始促甲狀腺激素水平低于10 mIU/L 的TPOAB陰性受試者，SCH 傾向于消退，尚不確定治療SCH 是否能阻止其進展為OH[17]。

過度治療SCH 可導致并發癥和甲狀腺毒癥的癥狀，Nystrom 等人[18]和Kong 等人[19]報告了神經緊張和焦慮。Cooper 等人[20]在安慰劑對照研究中，一些受試者在治療后“感覺更糟”。Nystrom 等人[18]和Jaeschke 等人[21]也報告了快速性心律失常和心絞痛，以及骨折也是治療的潛在并發癥。相反，許多隨機對照試驗證明了甲狀腺素治療SCH 的安全性，因為沒有參與者報告不良反應，或需要減少劑量或退出研究。Cochrane Review[22]指出四項研究報告了SCH 治療的不良后果，沒有一項研究顯示治療和不良后果之間存在顯著相關性。對過度治療的恐懼是限制在實際臨床實踐中使用更嚴格范圍的因素，亞臨床甲狀腺功能減退癥對妊娠臨床影響的不確定性也促使臨床醫生使用更廣泛的TSH范圍，采用更嚴格的促甲狀腺激素范圍也會增加甲狀腺功能減退的患病率，這在一定程度上很難被已經負擔過重的臨床部門所假設。本研究的數據表明，在亞臨床甲狀腺功能減退的孕婦中，其目標是達到0.3～4.5 mIU/mL 的TSH 水平，因此無需根據患者體重或TSH 水平計算初始左甲狀腺素劑量。在大多數這些患者中，每日劑量為75 μg 的左甲狀腺素是足夠的。事實上，基于體重或TSH 水平計算的甲狀腺素劑量似乎較低，向該組群施用1 μg/kg/d 將導致平均日劑量為65 μg。如果使用TSH 水平，只有值高于12 mIU/mL 的孕婦才會接受75 μg/d 的左甲狀腺素。本研究的數據表明，如果目標是在推薦范圍內的TSH水平，則75 μg/天的左甲狀腺素通常是不充分的劑量。在這些條件下，100 μg/天的劑量可能更適合。盡管在妊娠期間體重增加，本研究的患者所需的左甲狀腺素劑量沒有增加。這可能是由于左甲狀腺素穿過胎盤的能力有限，因此其實際分布量在這幾個月內幾乎沒有變化[23]。

綜上所述，建議臨床醫生在任何患有亞臨床甲狀腺功能減退癥的孕婦中使用75 μg/d 作為初始甲狀腺素劑量，且無論體重和TSH 水平如何，如果目標是達到低于4.5 mIU/mL 的TSH 水平。