枸櫞酸西地那非改善復發性流產患者子宮血流灌注的研究

冉靜 陳清爽 黃輝萍

復發性流產患者（recurrent spontaneous abortion，RSA）的病因學較為復雜，既往研究發現，RSA在妊娠早期子宮動脈血流灌注異常，子宮動脈阻力高于正常人群。并且既往流產次數與子宮動脈血流參數間存在明顯的正相關性[1-2]。研究表明，在正常健康的女性群體中，子宮收縮期峰值流速/舒張期平均流速比值S/D子宮動脈阻力指數RI和子宮動脈搏動指數PI隨著月經周期逐漸降低，至黃體的中期降至最低[1]，妊娠早期隨著孕周增加有逐漸增加的趨勢。枸櫞酸西地那非（Sildenafil citrate, SC）是磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑，可促進NO合成增加，引起血管擴張和血流增加。近幾年有研究報道SC的血管舒張作用也表現在子宮上和子宮肌層血管，可以促進子宮血流的增加和子宮內膜厚度的增加[3-5]，同時也可改善先兆子癇[4]以及嚴重的早發胎兒生長受限的妊娠結局[3,6-7]。而目前關于西地那非在RSA中的治療效果國內外報道較少，本文研究西地那非在RSA子宮血流灌注中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2018年2月—2019年2月在本院就診的36例復發性流產患者，年齡24～43歲，平均年齡（30.2±1.4）歲，流產次數2～8次，平均流產次數（3.2±0.3）次。

1.2 納入標準

具有2次及2次以上的自然流產病史。

1.3 排除標準

有子宮腫瘤或宮腔異常患者，包括子宮肌瘤，子宮腺肌癥、子宮惡性腫瘤，子宮內膜結核、宮腔粘連病史；子宮畸形，包括雙子宮，單角子宮、殘角子宮、縱膈子宮；有內科合并癥，糖尿病、高血壓、腎病等；染色體異常。

1.4 子宮動脈血流參數測定

在排卵后6～7天，在子宮體與宮頸交界處彩色血流最明顯處，用彩色多普勒顯示頻譜，待出現至少連續5個穩定的波形圖后，利用軟件自動生成血流參數：收縮期峰值流速/舒張期平均流速比值（PSV/EDV, S/D）和子宮動脈阻力指數（resistance index，RI）和，測量2～3點的血流數值，取其平均值。

1.5 給藥方法

枸櫞酸西地那非半片（輝瑞制藥公司，批號：W97325，規格：1片100 mg），非月經期塞陰道后穹隆，每日1次，用2個月經周期;

表1 西地那非治療前后子宮動脈的血流參數

1.6 觀察指標

雙側子宮動脈S/D值和RI值

1.7 統計學方法

采用SPSS 13.0 統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以（）表示, 采用t 檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

36例復發性流產患者中，有3例一側子宮動脈舒張早期血流信號消失，2例雙側子宮動脈舒張期血流完全消失。統計分析結果顯示：西地那非治療后收縮期峰值流速/舒張期平均流速比值（S/D）顯著降低[（7.89±0.87） vs. （6.46±0.96）]，差異有統計學意義（P＜0.05）；子宮動脈阻力指數（RI）也明顯降低[（0.82±0.04）vs.（0.76±0.04）]，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。5例有舒張期血流消失的患者予以西地那非治療2個療程后均明顯改善，均可檢測到血流信號。

3 討論

復發性自然流產（RSA）是常見的妊娠并發癥之一，中華醫學會將其定義為指3次或3次以上的流產，發生率約為1%～3%。許多研究報道RSA的病因涉及染色體異常，解剖結構異常，內分泌紊亂和免疫紊亂。然而，仍然有大約50%的復發性流產無法解釋。有研究報道，子宮血流灌注不足，其妊娠的丟失率將超過70%，改善子宮血流灌注，降低子宮動脈阻力，能夠有效降低妊娠丟失率。早孕期胚胎的發育有賴于子宮的血流灌注，血流灌注不足，易導致胚胎停育、難免流產，甚至孕中、晚期發生妊娠期高血壓疾病、羊水過少、胎兒生長受限等不良結局。其機制可能是病理狀態下滋養細胞對子宮螺旋動脈的侵襲受到抑制，子宮內膜螺旋動脈保持不擴張或輕度擴張狀態，母體血流通過子宮動脈時所受阻力較正常妊娠時受到的阻力大，RI和S/D 處于高水平狀態，單位時間內灌注入絨毛間隙的母體血減少，著床處子宮血供減少甚至不足，胚胎的生長和發育受影響，最終導致胚胎停止發育[5]。本研究中，36例復發性流產患者均存在子宮血流動力學障礙，RI平均值大于0.8。有研究報道子宮血流灌注的障礙，可能是復發性流產的重要因素，甚至是妊娠丟失風險的獨立因素[8]。復發性流產患者，能夠在早期給予有效糾正子宮血流灌注的藥物，可避免妊娠丟失，改善妊娠結局。

一氧化氮（NO）可通過cGMP介導的途徑使血管平滑肌松弛，子宮中NO合酶對子宮動脈及螺旋動脈的舒張起了重要的作用。枸櫞酸西地那非是一種PDE-5抑制劑，通過阻止cGMP的降解來增強NO的血管舒張作用[5,9]。多項研究證實妊娠期FGR的母體子宮內膜小動脈血管收縮較正常妊娠婦女明顯增加，應用西地那非可顯著的改善子宮肌層小動脈的血管收縮，減少外圍阻力，增加子宮及胎盤的血流灌注[7,10]。同時發現薄型子宮內膜可能是由于子宮動脈的血流高阻力所致。西地那非可擴張子宮螺旋動脈并且可促進血流速度，從而促進薄型子宮內膜的生長，但不刺激卵泡生長或增加血清E2水平[11]。在胚胎著床的研究中發現，西地那非的陰道給藥改善了大約70%的IVF中反復種植失敗患者的子宮內膜血流灌注，提高了臨床妊娠率和活產率，降低了流產率[5]。本研究也發現，西地那非降低了復發性流產患者黃體中期的子宮動脈阻力和子宮動脈搏動指數，改善了子宮的血流灌注。黃體中期是胚胎著床的窗口期，良好的子宮內膜容受性是成功著床的先決條件，降低復發性流產患者的子宮動脈阻力，改善血流灌注，可促進胚胎著床，利于胚胎的粘附和子宮內膜的蛻膜化。在妊娠中晚期發現患有先兆子癇的孕婦，使用西地那非治療可明顯的延長宮內保胎的時間，改善新生兒的結局[12]。同時也能擴張分娩時宮內缺氧的胎盤血管，改善胎盤灌注，從而降低產時胎兒缺氧的風險[11]。其副作用為低血壓和頭痛，但是陰道給藥可以減少副作用的發生率[12]。

西地那非在妊娠過程中降低子宮動脈阻力，改善子宮和胎盤循環的作用逐步得到證實，復發性流產患者也存在子宮血流動力學障礙，西地那非的使用可顯著改善其黃體中期即著床窗口期的子宮動脈阻力，但是在妊娠后的作用仍需要更多的隨機對照研究來證實。