嬰兒巨細胞病毒肺炎的診治分析

鄭雅玲 陸妹

巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV），又名人皰疹病毒5型（human herpes virus 5，HHV-5），人類為已知的唯一宿主，抗體陽性率為50%～90%，不同地區(qū)不同年齡段陽性率有差異[1]。CMV肺炎的發(fā)病率正在逐年上升，病情輕重不一，重者可導(dǎo)致呼吸衰竭，需要機械通氣支持[2]，嚴重危害兒童的身體健康。早期確診CMV肺炎，盡早給予治療對改善患兒預(yù)后、降低兒童死亡率極其重要。目前關(guān)于兒童CMV肺炎的確診標(biāo)準(zhǔn)仍然是個挑戰(zhàn)，何時采取抗病毒治療仍存在爭議[3-4]。本研究結(jié)合支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）CMV-DNA、血清CMV-IgM/IgG、血清CMV-DNA檢測，排除其他肺部感染常見病原，探討嬰兒CMV肺炎的臨床特點、診斷及治療，提高臨床醫(yī)師對該病診治的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2019年6月本院兒科病房住院治療、年齡1月～1歲的CMV肺炎患兒為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻[5]。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，研究對象監(jiān)護人均知情同意。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)為咳嗽、喘息、呼吸困難等，有或無干、濕性啰音等肺部體征；（2）胸片或肺部CT檢查存在肺炎表現(xiàn)；（3）實驗室檢查確診為CMV感染：①血清CMV-IgM/IgG陽性；或血清CMV-DNA熒光定量陽性（DNA拷貝＞102/mL）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在基礎(chǔ)疾病如重度營養(yǎng)不良、發(fā)育遲緩等；（2）合并其他病原感染，如痰細菌培養(yǎng)陽性、咽拭子呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒（A、B）、副流感病毒（1、2、3）抗原陽性、沙眼衣原體陽性、血清肺炎支原體、肺炎衣原體抗體陽性等。行支氣管肺泡灌洗的患兒為觀察組，同期未行支氣管肺泡灌洗的患兒為對照組。共45例患兒納入研究，其中有早產(chǎn)兒19例。觀察組22例，平均年齡（4.83±2.96）月，男女比例1.75：1，早產(chǎn)兒占40.9%；對照組23例，平均年齡（4.35±2.34）月，男女比例1.88∶1，早產(chǎn)兒占43.5%。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 研究方法

觀察組及對照組明確CMV肺炎后，充分告知患兒家屬使用更昔洛韋（珠海同益制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20067761，規(guī)格0.25g）治療的必要性及副作用，經(jīng)家屬同意并簽署知情同意書。更昔洛韋用藥方法按照誘導(dǎo)期5 mg/（kg·次），2次/天，連用14天。若臨床癥狀緩解不明顯者繼續(xù)予維持治療：5 mg/（kg·次），1次/天，5～7天為一療程；存在肝功能損害者同時予保肝治療。每周定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能。并記錄患兒治療后臨床癥狀減輕所需時間。觀察組22例患兒中有21例完成2～4周不等療程，1例因家長拒絕未用更昔洛韋，僅予丙種球蛋白治療。同時，觀察組經(jīng)家屬知情同意后均予支氣管肺泡灌洗治療，并行BALF CMVDNA定量檢測。對照組23例患兒中有21例完成抗病毒治療，2例僅予丙種球蛋白。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）顯效：臨床癥狀、體征消失，復(fù)查胸片或肺部CT提示炎癥消失或?qū)Ρ容^前明顯吸收；（2）有效：臨床癥狀、體征減輕，復(fù)查胸片或肺部CT提示炎癥較前有部分吸收；（3）無效：臨床癥狀、體征較入院時無改善或加重，復(fù)查胸片或肺部CT提示較前無吸收或加重。顯效和有效合并為總有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料以（s）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷指標(biāo)陽性率比較

血清CMV-IgM/IgG陽性率：觀察組11例，對照組13例，陽性率53.3%；血清CMV-DNA陽性率：觀察組11例，對照組10例，陽性率46.7%。BALF CMV-DNA陽性率：觀察組BALF CMVDNA陽性21例，拷貝數(shù)介于8.30×104至1.53×107之間，中位數(shù)1.75×106/L，陽性率高達95.5%。BALF CMV-DNA陽性率明顯高于血清CMV-IgM/IgG和血清CMV-DNA，見表2.

2.2 治療效果比較

觀察組21例完成抗病毒治療1月后隨訪12例癥狀、體征消失，8例較前明顯好轉(zhuǎn)，偶有1～2聲咳嗽，1例癥狀較前無改善。復(fù)查胸片或肺部CT病灶吸收12例，好轉(zhuǎn)8例。僅予丙種球蛋白的1例隨訪咳嗽較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸片炎癥較前吸收。觀察組治療后臨床癥狀減輕所需時間為（7.85±2.12）天。對照組21例完成抗病毒治療1月后復(fù)診12例癥狀、體征完全消失，7例較前明顯好轉(zhuǎn)，偶有1～2聲咳嗽，2例癥狀較前無改善，復(fù)查胸片或肺部CT病灶吸收12例，好轉(zhuǎn)7例。僅予丙種球蛋白的2例隨訪咳嗽較前好轉(zhuǎn)，胸片提示病灶較前有吸收。對照組治療后臨床癥狀減輕所需時間為（9.75±3.56）天。觀察組臨床癥狀減輕所需時間明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.036），兩組總有效率無差異（P＝0.517），見表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 診斷指標(biāo)陽性率比較

3 討論

肺組織活檢顯示特征性的病毒包涵體或肺部病毒培養(yǎng)陽性是CMV肺炎確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但創(chuàng)傷大、風(fēng)險高、陽性率低。目前我國兒童CMV肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)為肺部感染結(jié)合血CMV-IgM/IgG陽性或血CMV-DNA陽性[5]。由于抗體產(chǎn)生具有滯后性,且嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善,不能產(chǎn)生足夠被測出的特異性抗體,易造成假陰性。血清CMV-DNA定量PCR檢測陽性率和特異性均有限，僅少數(shù)CMV感染產(chǎn)生病毒血癥，即使在潛伏期和無癥狀感染期也有可能存在高病毒血癥和尿液CMV排出[6-8]。有研究指出，BALF-PCR檢測對成人CMV肺炎的診斷有較高價值[9]。國外研究顯示[10]，病毒拷貝數(shù)＞103/mL具有較高的CMV感染風(fēng)險。本研究觀察組22例患兒通過臨床及實驗室檢查確診CMV肺炎，行支氣管肺泡灌洗，結(jié)果顯示BALF CMV-DNA陽性率高達95.5%，且拷貝數(shù)均達到104以上，提示BALF CMV-DNA檢測對診斷嬰兒CMV肺炎有較高的陽性率及特異性。觀察組臨床癥狀減輕時間較對照組明顯縮短，考慮嬰兒排痰能力差，對CMV肺炎嬰兒經(jīng)氣管鏡支氣管肺泡灌洗后可把氣管內(nèi)的痰液吸出，較快改善臨床癥狀。

本研究觀察組、對照組中早產(chǎn)兒所占比例分別為40.9%、43.5%，其中共有4例早產(chǎn)患兒首次住院考慮病毒感染經(jīng)對癥治療好轉(zhuǎn)出院，分別于出院后5天、6天、1周及4月后再入院，確診為CMV肺炎，經(jīng)更昔洛韋抗病毒治療后癥狀改善，4月后再入院的患兒肺部CT提示存在閉塞性支氣管炎，雖經(jīng)治療臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，但巨細胞病毒對肺部的損傷已不可逆，長期隨訪過程中該患兒仍間斷有咳喘，體質(zhì)量增長及生長發(fā)育受到不同程度影響。

本研究還發(fā)現(xiàn)僅予丙種球蛋白治療的3例患兒臨床癥狀較前均有好轉(zhuǎn)。丙種球蛋白被推薦用于免疫功能不全伴嚴重巨細胞病毒感染患者中[4]，近年來的研究中過繼性抗病毒T細胞免疫治療也被用于CMV感染治療中[11-12]。

綜上所述，嬰兒巨細胞病毒肺炎臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對于長期咳嗽或伴有喘息的小嬰兒，尤其是早產(chǎn)患兒，應(yīng)考慮CMV肺炎可能，行支氣管肺泡灌洗治療，查BALF CMV-DNA可提高確診率，盡早緩解臨床癥狀。更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒肺炎有效，僅予丙種球蛋白治療也可改善癥狀。關(guān)于嬰兒CMV肺炎的確診及治療方案仍有待更多研究進一步探討。