抑制炎性細胞因子與類風濕關節炎合并急性心肌梗死患者頸動脈斑塊相關性研究*

王 穎，白 琳，張 潔，張俊麗，殷 強，梁宏亮

1.陜西省中西醫結合醫院(西安市第五醫院)中醫風濕科(西安 710082)；2.空軍軍醫大學西京醫院心血管外科(西安710032)

大部分急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)病因與動脈粥樣硬化聯系密切，通常情況下動脈粥樣斑塊破裂作為血栓的媒介，進而堵塞血管，造成心肌梗死[1]。已有相關研究證實，炎癥反應參與動脈粥樣硬化開始、發生發展至不穩定情況，同時與類風濕關節炎并發動脈粥樣硬化密切相關[2]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)參與調節血管炎癥反應，是由T細胞及活化的巨噬細胞分泌得到[3]。另有研究表示，TNF-α受體與動脈粥樣硬化形成重要細胞表面密切相關，抑制TNF-α表達，可能利于急性冠脈綜合征患者[4]?；诖?，本研究就我們收治的112例類風濕關節炎合并急性心?；颊吲R床資料進行回顧性分析，旨在探討抑制炎性細胞因子對類風濕關節炎合并急性心梗患者頸動脈斑塊的相關性。

資料與方法

1 一般資料 收集2016年4月至2017年7月間本院就診的類風濕關節炎合并急性心梗患者112例，并隨機分為觀察組和對照組各56例。病例納入標準：確診的類風濕關節炎患者，同時明確診斷合并心肌梗死；年齡大于18歲；均能配合研究始終，并經患者及家屬簽署研究相關知情同意書。排除標準：復發性感染史、單純性類風濕患者以及同時并發全身系統性炎癥反應；近期因各種原因使用抗炎藥物，以及各種原因不能配合研究者。其中，觀察組男性22例，女性34例，平均年齡(61.52±2.43)歲；對照組男性20例，女性36例，平均年齡(62.33±2.61)歲；兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本次研究已經得到我院倫理會審核批準。

2 治療方法 兩組針對急性心肌梗死均予心電圖、呼吸機等儀器進行嚴密監護，進行血流動力學指標檢測，同時予患者靜注血管相關性藥物，如硝普鈉、P物質、乙酰膽堿等，緩慢有序增加劑量，嚴格檢測患者各項生命體征。另外，觀察組在常規治療上靜脈注射依那西普(TNF-α拮抗劑，0.47：25 mg，國藥準字號：S20170048)25 mg/次，2次/周，同時聯合靜脈注射甲氨蝶呤(國藥準字號：H22022674)10 mg/次，2次/周，均12周為1個療程。對照組在常規治療上予0.9%氯化鈉注射液(100ml∶0.9g，國藥準字H20123141)100 ml/次，靜脈注射，2次/周，治療12周。

3 觀察指標 采集清晨空腹靜脈血(4ml)，使用檸檬酸鈉抗凝檢測組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)，使用枸櫞酸鈉抗凝(濃度0.129mol/L)檢測纖溶酶原激活物抑制劑(Plasminogen activator inhibitor，PAI-I)，使用乙二胺四乙酸抗凝檢測細胞因子。采用酶聯免疫法測定患者血漿中TNF-α和白細胞介素6(Interleukin，IL-6)濃度；采用化學發光底物法檢測t-PA、PAI-I；采用Access自動化學發光免疫分析儀檢測紅細胞壓積、白細胞數量；使用動脈灌注血管舒張劑檢測血管舒縮功能；采用流式細胞分析儀分析血小板功能及活性。觀察并記錄兩組患者入組時間、肌鈣蛋白峰值、高敏C反應蛋白(Hs-CRP)、白細胞計數(WBC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血壓、吸煙史、既往病史和用藥物史等基線特征。

4 統計學方法 選用SPSS 20.0 統計學軟件；計量資料以均數±標準差表示，進行正態性和方差齊性檢驗，獨立樣本采用t檢驗；計數資料以及等級資料等以例數和構成比/率等形式描述，采用χ2檢驗。P<0.05認為差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組觀察治療前臨床相關資料比較 兩組患者入組時間、肌鈣蛋白峰值、Hs-CRP、WBC、膽固醇、HDL-C、LDL-C、TG、血壓、吸煙史、既往病史和用藥物史比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2 兩組治療前后細胞學效應和細胞因子比較 觀察組治療24 h后TNF-α、中性粒細胞、淋巴細胞、IL-6、TNF-α水平均較前降低，相比較有統計學差異(均P<0.05)；而單核細胞較治療前升高，但比較無統計學差異(P>0.05)。觀察組治療前后各指標差值明顯低于對照組，相比較有統計學差異(均P<0.05)。見表2。

3 兩組患者治療前后血小板活性和纖溶功能比較 觀察組治療24 h后單核細胞與血小板聚合增高，t-PA明顯減低，相比較有統計學差異(均P<0.05)；而血小板P-selectin、PAI-I治療后均降低，但相比較無統計學差異(均P<0.05)。與對照組相比較，觀察組治療前后單核細胞與血小板聚合率差值更低(P<0.05)。見表3。

4 血管舒縮功能比較 兩組患者心率、體循環血壓比較無統計學差異(P>0.05)；前臂血流量與動脈內灌注血管舒張相關性藥物硝普鈉、P物質及乙酰膽堿劑量依賴性明顯增加，但觀察組與對照組硝普鈉、P物質及乙酰膽堿同劑量時前臂血流量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

5 兩組纖溶功能比較 對照組基線時和治療后t-PA活性類似，相比較差異無統計學意義(t=0.341，P=0.733)；觀察組TNF-α拮抗劑治療24h后t-PA活性明顯低于治療前，差異具有統計學意義(t=3.083，P=0.002)；觀察組和對照組t-PA活性與P物質輸注具有劑量依賴性。

表1 兩組觀察治療前臨床相關資料比較

表2 兩組治療前后炎癥反應比較

表3 兩組治療前后血小板活性和纖溶功能比較

表4 兩組血管舒縮功能比較

討 論

心肌梗死和卒中等不良心血管事件發生率增高在臨床上與呼吸系統和尿路感染等常見急性炎癥性疾病密切相關，臨床上常升高炎性遞質水平來預測心血管各種狀態的發生情況[5]。近年來，動脈粥樣硬化及血栓事件中，抗炎治療研究較少。既往研究表示，T淋巴細胞和單核細胞與動脈粥樣硬化斑塊穩定具有相關性，同時還發揮形成動脈粥樣硬化及斑塊不穩定情況作用；基于此，激活巨噬細胞與T淋巴細胞有利于加速TNF-α分泌，調節血管炎癥反應[6]。局部血管炎癥反應增強是由于動脈系統TNF-α水平異常增高，顯著降低內皮依賴性血管舒張作用，同時與高急性t-PA釋放代償性聯系密切[7]。本研究結果表示，觀察組患者治療后的TNF-α水平和單核細胞與血小板聚合率明顯增高，t-PA則降低；而且觀察組治療前后單核細胞與血小板聚合率更低；提示可能存在TNF-α水平抑制對PAI-1和t-PA相應的P物質水平無顯著影響的狀態，亦即對急性心肌梗死患者影響甚微。

急性心肌梗死患者的凝血系統常規情況下會發生顯著變化，造成機體處于不穩定狀態，同時還會增加患者血小板活性，導致血小板聚上升，提示患者處于高血小板活性，會造成發生血栓風險率顯著上升[8]?；诖?，嚴格檢測患者血小板功能對患者預后具有重要意義，另外評估患者血管舒張功能有利于檢測患者心肌功能，準確觀察評價患者的療效及預后具有重要價值[9]。心衰患者血清TNF-α水平較高，相關研究表示，抑制充血性心力衰竭患者TNF-α水平，在一定程度上可以穩定內皮功能及左心室收縮功能[10]。柳瀟等[11]研究表示，抑制小鼠體內TNF-α水平可以保護心肌，使心肌細胞凋亡率以及心肌梗死面積減少。姚建華[12]研究表示，對類風濕性關節炎患者使用TNF-α拮抗劑能夠減少患者炎癥反應，使血管內皮功能及血脂保持穩定，對患者發生動脈粥樣硬化能夠有效降低，進而使心血管疾病風險率降低。既往有研究提示，抑制TNF-α水平的前提下充血性心力衰竭患者癥狀并不會得到明顯改善[13]。本研究結果印證了這個觀點，研究中首先可見兩組患者心率、體循環血壓比較差異無統計學意義；此外前臂血流量與動脈內灌注血管舒張相關性藥物劑量依賴性明顯升高，但觀察組與對照組硝普鈉、P物質及乙酰膽堿同劑量時前臂血流量比較，但差異未見統計學意義。所以，臨床上適度抗炎治療并沒有改善患者外周血管的舒縮及纖溶功能，但增加了單核細胞與血小板聚集能力，可能會導致潛在性血栓形成；從藥物使用安全性方面考慮，高劑量TNF-α拮抗劑在一定程度上會導致心力衰竭患者病情惡化。

綜上所述，抑制炎性細胞因子能夠降低類風濕關節炎合并急性心?；颊呦到y性炎癥，可激活血小板但不能對外周血管舒縮功能或纖溶功能造成影響，因此抑制炎性細胞因子并不能影響類風濕關節炎合并急性心梗頸動脈斑塊。